組織特異的遺伝子改変マウスを用いた皮膚腫瘍形成における膜型上皮細胞成長因子の解析

• 研究課題/領域番号: 21591434
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 白方 裕司 愛媛大学, 医学部附属病院, 准教授 (50226320)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 遺伝子改変 / マウス / HB-EGF / EGFR / carcinogenesis / テトラサイクリン / トランス活性化 / shedding阻害

研究概要

皮膚悪性腫瘍形成におけるHB-EGFの役割を明らかにするために表皮特異的HB-EGF欠損マウスとHB-EGF強発現マウスを作製し、化学発がん、紫外線照射による発がんについて検討した。HB-EGF強発現マウスではパピローマ、扁平上皮がんともコントロールと比較して早期に発生し、かつ発生数も多かった。逆にHB-EGF欠損マウスでは腫瘍発生は少なかった。以上の結果から、生体内におけるHB-EGFの過剰発現が皮膚悪性腫瘍の発生に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Targeted overexpression of Angptl6/angiopoietin-related growth factor in the skin promotes angiogenesis and lymphatic vessel enlargement in response to ultraviolet B (2012)
  • 著者名/発表者名: Okazaki H, Hirakawa S, Shudou M, Nakaoka Y, Shirakata Y, Miyata K, Oike Y, Hashimoto K, Sayama K.
  • 雑誌名: J Dermatol. J Dermatol 巻: 39(4) ページ: 366-74
  • NAID: 10031184909
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epidermogenesis in a skin wound deep through the basement membrane contributes to scar formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yang L, Hashimoto K, Shirakata Y.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 65 ページ: 224-226
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFN-αEnhances IL-22 Receptor Expression in Keratinocytes : A Possible Role in the Development of Psoriasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Tohyama M, Yang L, Hanakawa Y, Dai X, Shirakata Y, Sayama K.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell surface-annexins regulate ADAM-mediated ectodomain shedding of proamphiregulin (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Fukuda S, Inoue H, Nishida-Fukuda H, Shirakata Y, Hashimoto K, Higashiyama S.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted overexpression of Angptl6/angiopoietin-related growth factor in the skin promotes angiogenesis and lymphatic vessel enlargement in response to ultraviolet B. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okazaki H, et al
  • 雑誌名: Journal of Dermatology 巻: 39 ページ: 366-374
  • DOI: 10.1111/j.1346-8138.2011.01396.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interactions between myofibroblast differentiation and epidermogenesis in constructing human living skin equivalents (2012)
  • 著者名/発表者名: Yang L, et al
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 65 ページ: 50-7
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2011.10.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFN-α enhances IL-22 receptor expression in keratinocytes: a possible role in the development of psoriasis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tohyama M, et al
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: (印刷中) ページ: 1933-1935
  • DOI: 10.1038/jid.2011.468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell surface-annexins regulate ADAM-mediated ectodomain shedding of proamphiregulin (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, et al
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear translocation of phosphorylated STAT3 regulates VEGF-A-induced lymphatic endothelial cell migration and tube formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Okazaki H, Tokumaru S, Hanakawa Y, Shiraishi K, Shirakata Y, Dai X, Yang L, Tohyama M, Hashimoto K, Sayama K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 412(3) ページ: 441-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear translocation of phosphorylated STAT3 regulates VEGF-A-induced lymphatic endothelial cell migration and tube formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Okazaki H, et al
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Comun 巻: 412 ページ: 441-445
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.07.111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interactions between myofibroblast differentiation and epidermogenesis in constructing human living skin equivalents (2010)
  • 著者名/発表者名: Yang L, Hashimoto K, Tohyama M, Okazaki H, Dai X, Hanakawa Y, Sayama K, Shirakata Y.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 65 ページ: 50-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Auto-and cross-induction by betacellulin in epidermal keratinocytes (2010)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y, Tokumaru S, Sayama K, Hashimoto K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 58(2) ページ: 162-4
  • NAID: 10027400978
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of epidermal keratinocytes by growth factors (2010)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 59(2) ページ: 73-80
  • NAID: 10027401602
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory mediator TAK1 regulates hair follicle morphogenesis and anagen induction shown by using keratinocyte-specific TAK1-deficient mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Sayama K, Kajiya K, Sugawara K, Sato S, Hirakawa S, Shirakata Y, Hanakawa Y, Dai X, Ishimatsu-Tsuji Y, Metzger D, Chambon P, Akira S, Paus R, Kishimoto J, Hashimoto K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5
  • 査読あり
• [雑誌論文] E2 Polyubiquitin-conjugating enzyme Ubc13 in keratinocytes is essential for epidermal integrity (2010)
  • 著者名/発表者名: Sayama K, Yamamoto M, Shirakata Y, Hanakawa Y, Hirakawa S, Dai X, Tohyama M, Tokumaru S, Shin MS, Sakurai H, Akira S, Hashimoto K.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285 ページ: 30042-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] PPARγmediates innate immunity by regulating the 1α, 25-dihydroxyvitamin D3 induced hBD-3 and cathelicidin in human keratinocytes (2010)
  • 著者名/発表者名: Dai X, Sayama K, Tohyama M, Shirakata Y, Hanakawa Y, Tokumaru S, Yang L, Hirakawa S, Hashimoto K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 60(3) ページ: 179-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Auto- and cross-induction by betacellulin in epidermal keratinocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y, Tokumaru S, Sayama K, Hashimoto K
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 58 ページ: 162-164
  • NAID: 10027400978
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory mediator TAK1 regulates hair follicle morphogenesis and anagen induction shown by using keratinocyte-specific TAK1-deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sayama K, Kajiya K, Sugawara K, Sato S, Hirakawa S, Shirakata Y, Hanakawa Y, Dai X, Ishimatsu-Tsuji Y, Metzger D, Chambon P, Akira S, Paus R, Kishimoto J, Hashimoto K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5
  • 査読あり
• [雑誌論文] E2 Polyubiquitin-conjugating enzyme Ubc13 in keratinocytes is essential for epidermal integrity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sayama K, Yamamoto M, Shirakata Y, Hanakawa Y, Hirakawa S, Dai X, Tohyama M, Tokumaru S, Shin MS, Sakurai H, Akira S, Hashimoto K
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 285 ページ: 30042-30049
  • 査読あり
• [雑誌論文] PPARγ mediates innate immunity by regulating the 1α,25-dihydroxyvitamin D3 induced hBD-3 and cathelicidin in human keratinocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Dai X, Sayama K, Tohyama M, Shirakata Y, Hanakawa Y, Tokumaru S, Yang L, Hirakawa S, Hashimoto K
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 60 ページ: 179-186
  • NAID: 10027841095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of epidermal keratinocytes by growth factors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 59 ページ: 73-80
  • NAID: 10027401602
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnosis and treatment of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis with ocular complications (2009)
  • 著者名/発表者名: Sotozono C, Ueta M, Koizumi N, Inatomi T, Shirakata Y, Ikezawa Z, Hashimoto K, Kinoshita S.
  • 雑誌名: Ophthalmology 巻: 116 ページ: 685-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] The influence of hepatic damage on serum soluble Fas ligand levels of patients with drug rashes (2009)
  • 著者名/発表者名: Tohyama M, Shirakata Y, Sayama K, Hashimoto K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 123 ページ: 971-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration of TLR3 pathways by glucocorticoids may be responsible for immunosusceptibility of human corneal epithelial cells to viral infections (2009)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Shiraishi A, Kobayashi T, Kadota Y, Shirakata Y, Hashimoto K, Ohashi Y.
  • 雑誌名: Mol Vis 巻: 15 ページ: 937-48
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-17 and IL-22 mediate IL-20 subfamily cytokine production in cultured keratinocytes via increased IL-22 receptor expression (2009)
  • 著者名/発表者名: Tohyama M, Hanakawa Y, Shirakata Y, Dai X, Yang L, Hirakawa S, Tokumaru S, Okazaki H, Sayama K, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 39 ページ: 2279-88
  • 査読あり
• [雑誌論文] Living Skin Equivalents Constructed Using Human Amnions as a Matrix (2009)
  • 著者名/発表者名: Yang L, Shirakata Y, Tokumaru S, Xiuju D, Tohyama M, Hanakawa Y, Hirakawa S, Sayama K, Hashimoto K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 56 ページ: 188-95
  • NAID: 10027398843
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nodal Lymphangiogenesis and Metastasis : Role of Tumor-Induced Lymphatic Vessel Activation in Extramammary Paget's Disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa S, Detmar M, Kerjaschki D, Nagamatsu S, Matsuo K, Tanemura A, Kamata N, Higashikawa K, Okazaki H, Kameda K, Nishida-Fukuda H, Mori H, Hanakawa Y, Sayama K, Shirakata Y, Tohyama M, Tokumaru S, Katayama I, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Role of Tumor-Induced Lymphatic Vessel Activation in Extramammary Paget's Disease 巻: 175 ページ: 2235-48
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnosis and treatment of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis with ocular complications (2009)
  • 著者名/発表者名: Sotozono C, Ueta M, Koizumi N, Inatomi T, Shirakata Y, Ikezawa Z, Hashimoto K, Kinoshita S.
  • 雑誌名: Ophthalmology 116 ページ: 685-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] The influence of hepatic damage on serum soluble Fas ligand levels of patients with drug rashes (2009)
  • 著者名/発表者名: Tohyama M, Shirakata Y, Sayama K, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 123 ページ: 971-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration of TLR3 pathways by glucocorticoids may be responsible for immunosusceptibility of human corneal epithelial cells to viral infections (2009)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Shiraishi A, Kobayashi T, Kadota Y, Shirakata Y, Hashimoto K, Ohashi Y
  • 雑誌名: Mol Vis 15 ページ: 937-48
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-17 and IL-22 mediate IL-20 subfamily cytokine production in cultured keratinocytesvia increased IL-22 receptor expression (2009)
  • 著者名/発表者名: Tohyama M, Hanakawa Y, Shinakata Y, Dai X, Yang L, Hirakawa S, Tokumaru S, Okazaki H, Sayama K, Hashimoto K
  • 雑誌名: Eur J Immunol 39 ページ: 2279-88
  • 査読あり
• [雑誌論文] Living Skin Equivalents Constructed Using Human Amnions as a Matrix (2009)
  • 著者名/発表者名: Yang L, Shirakata Y, Tokumaru S, Xiuju D, Tohyama M, Hanakawu Y, Hirakawa S, Sayama K, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 56 ページ: 188-95
  • NAID: 10027398843
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nodal Lymphangiogenesis and Metastasis : Role of Tumor-Induced Lymphatic Vessel Activation in Extramammary Paget's Disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa S, Shirakata Y, 他
  • 雑誌名: Am J Pathol 175 ページ: 2235-48
  • 査読あり
• [学会発表] Deletion of SOCS3 in the epidermis causes impaired skin wound healing in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y, Yang L, Tsuda T, Tohyama M, Miyawaki S, Kameda K, Sayama K, Yoshimura A, Hashimoto K
  • 学会等名: The 40^h Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research
  • 発表場所: Helsinki, Finland
• [学会発表] Successful treatment of severe pemphigus vulgaris with high-dose intravenous immunoglobulin (2010)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y, Ishikawa M, Murakami S, Hashimoto K
  • 学会等名: 9^<th> Meeting of the German-Japanese Society of Dermatology
  • 発表場所: Weimar, Germany
• [学会発表] Simple method of constructing living skin equivalent using human amnion as dermal matrix (2009)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y, Yang L, Sayama K, and Hashimoto K
  • 学会等名: The 39^<th> Annual Meeting of European Society for Dermatological Research
  • 発表場所: Budapest, Hungary
• [学会発表] Development of a new skin equivalent using de-epithelialized amnion membrane (2009)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y and Hashimoto K
  • 学会等名: The 4^<th> Joint Meeting of Japanese Dermatological Association and Australasian College of Dermatologists
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] Inflammatory mediator TAK1 regulates hair follicle cycling (2009)
  • 著者名/発表者名: Sayama K, Shirakata Y, Ishimatsu-Tsuji Y, Kajiya K, Hirakawa S, Sugawara K, Chambon P, Akira S, Paus R, Kishimoto J, and Hashimoto K
  • 学会等名: The 69^<th> Annual Meeting of Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: Montreal, Canada
• [学会発表] Simple method of constructing living skin equivalent using human amnionas dermal matrix (2009)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y, Yang L, Sayama K, Hashimoto K
  • 学会等名: The 39^<th> Annual Meeting of European Society for Dermatological Research
  • 発表場所: Budapest, Hungary
• [学会発表] Development of a new skin equivalent using de-epithelialized amnion membrane (2009)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y, Hashimoto K
  • 学会等名: The 4^<th> Joint Meeting of Japanese Dermatological Association and Australasian College of Dermatolog
  • 発表場所: Sapporo