同一の皮膚細胞外基質を標的とする遺伝性・自己免疫疾患の病態解明と分子治療への応用

• 研究課題/領域番号: 21591470
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 尾山 徳孝 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (30332927)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 医療・福祉 / 自己免疫 / 遺伝 / ゲノム

研究概要

1)ECM1遺伝子標的ベクターの改築(皮膚粘膜ビアリノーシス疾患モデルマウスの作製)
ECM1単独遺伝子変異で生じる常染色体劣性遺伝病の「皮膚粘膜ビアリノーシス(LP)」疾患モデルマウスを樹立する計画の主幹として、標的ベクターによる有効なECM1遺伝子ノックアウトを模索してきた。問題点として、(1)特定の遺伝子内コード領域(エクソン)のみを除くホモ接合ECM1欠損マウスは全例が胎生致死、(2)ECM1遺伝子を限定した条件下で発現制御するシステム(コンディショナル・ノックアウト)を用いた手法でも、当初予想された致死回避が得られなかった。更にECM1遺伝子内で標的とする領域の見直し・再設定を検討した結果を反映する新規ノックアウトベクターを構築し、培養細胞を用いた小スケールでのノックアウト効率を検討した。
2)ECM1蛋白を標的とする硬化性萎縮性苔癬患者IgGの免疫反応について
蛋白自体の微細な修飾"conformational epitope"が保存され、真核生物の生体内に近い状態の抗原性を保持しているバキュロウイルスによるカイコリコンビナント蛋白の発現を検討中である。

研究成果

• [雑誌論文] Basal cell carcinoma on the toe. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Nakamura-Wakatsuki T, Satoh M, Nishibu A, Kawakami Y, Oyama N, et al.
  • 雑誌名: Dermatol Online J 巻: 16 ページ: 15-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of sebaceous naevus of the leg with secondarily developed trichoblastoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Y, Hafner C, Oyama N, et al.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 90 ページ: 194-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of pemphigus herpetiformis with absence of antibodies to desmogleins 1 and 3. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miura T, Kawakami Y, Oyama N
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 24 ページ: 101-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lichen sclerosus et atrophicus-like skin lesions in a patient carrying a novel hydroxymethylbilane synthase mutation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Douderova D, Schneider-Yin X, Lautenschlager S, Saudek V, Theiler M, Hofbauer GF, Dziunycz PJ, Oyama N, et al.
  • 雑誌名: Blood Cells Mol Dis 巻: 45 ページ: 176-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary Sjogren's syndrome with myalgia mimicking dermatomyositis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Togashi A, Kaneko F, Yamamoto T, Uchida T, Oyama N
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 37 ページ: 837-9
  • NAID: 10027067363
  • 査読あり
• [雑誌論文] A rare co-occurrence of primary localized cutaneous amyloidosis and chronic C type hepatitis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Kawakami Y, Oyama N, et al.
  • 雑誌名: Int J Dermatol 巻: 49 ページ: 960-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Behcet'S disease (Adamantiades-Behcet's disease). (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaneko F, Togashi A, Saito S, Sakuma H, Oyama N
  • 雑誌名: Clin Dev Immunol 巻: Nov1.(Epub)
• [雑誌論文] Solitary fixed drug eruption caused by finasteride. (2009)
  • 著者名/発表者名: Oyama N, Kaneko F
  • 雑誌名: J Am Acad Dermatol 巻: 60 ページ: 168-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] ECM1 interacts with fibuline-3 and the beta 3 chain of laminin 332 through its serum albumin subdomain-like 2 domain. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sercu S, Oyama N, et al.
  • 雑誌名: Matrix Biol 巻: 28 ページ: 160-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of extracellular matrix protein 1 (ECM1) in maintaining the functional integrity of the human skin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sercu S, Oyama N, Merregaert J
  • 雑誌名: The Open Dermatol J 巻: 3 ページ: 44-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of lichen sclerosus of the scalp associated with autoantibodies to extracellular matrix protein 1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Y, Oyama N, et al.
  • 雑誌名: Arch Dermatol 巻: 145 ページ: 1458-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] マムシ咬傷の3例、副腎皮質ステロイド剤使用の妥当性について (2009)
  • 著者名/発表者名: 尾山徳孝、斎藤早苗、金子史男
  • 雑誌名: 日皮会誌 巻: 119 ページ: 2003-10
  • NAID: 10028277306
  • 査読あり
• [学会発表] ブレオマイシン誘導強皮症モデルマウスを用いたボセンタン(トラクリア[○!R])の皮膚硬化抑制の効果についての検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 尾山徳孝、岡田智子、渡邉純子, ら
  • 学会等名: 厚生労働省「強皮症における病因解明と根治的治療法の開発」研究班・第14回強皮症研究会議合同会議
  • 発表場所: 住友不動産飯田橋ファーストビル(東京)
  • 年月日: 2011-01-15
• [学会発表] 抗EGFR製剤による紫斑型薬疹の2例:当科で経験した40症例の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 尾山徳孝、鈴木康浩、花見由華, ら
  • 学会等名: 第74回日本皮膚科学会東京支部
  • 発表場所: ホテルグランパシフィックLe Daiva(東京)
• [学会発表] 基礎疾患を欠く12歳の男児にみられた基底細胞癌の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 尾山徳孝、山本俊幸、上田和毅
  • 学会等名: 第352回例会日本皮膚科学会福島地方会
  • 発表場所: ホテルプリシード郡山(福島)
  • 年月日: 2010-11-03
• [学会発表] タクロリムス外用が奏功した慢性苔癬状角化症の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 尾山徳孝、三橋喜比古、元木良和, ら
  • 学会等名: 第25回 角化症研究会
  • 発表場所: 東京商工会議所(東京)
  • 年月日: 2010-07-31
• [学会発表] 乾癬の多彩な臨床病型に関わるDNAメチル化と転写因子AP-2の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 尾山徳孝、佐藤正隆、山本俊幸, ら
  • 学会等名: 第25回日本乾癬学会
  • 発表場所: 宇部日航ホテル(山口)
• [学会発表] Lichen sclerosus IgG autoantibodies recognize multiple epitopes within the COOH-terminal domain of extracellular matrix protein 1 (ECM1) (2010)
  • 著者名/発表者名: Oyama N, Watanabe J, et al.
  • 学会等名: 第35回 日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: 県民文化センター(和歌山)
• [学会発表] 眼病変にミゾリビン(ブレディニン[○!R])が奏功した粘膜優位型尋常性天疱瘡 (2010)
  • 著者名/発表者名: 尾山徳孝、野村絵里香, ら
  • 学会等名: 第32回水疱症研究会
  • 発表場所: 京都テルサ(京都)
• [学会発表] ボセンタン(トラクリア[○!R])が著効した全身性強皮症の1例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 尾山徳孝、西部明子, ほか
  • 学会等名: 第1回福島膠原病と肺高血圧症を考える会
  • 発表場所: ホテル辰巳屋(福島)
  • 年月日: 2009-11-10
• [学会発表] クモ咬症の1例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 尾山徳孝、若槻妙子, ほか
  • 学会等名: 第348回例会 日皮会福島地方会学術大会(第99回福島臨床集談会)
  • 発表場所: 郡山(福島)
  • 年月日: 2009-11-03
• [学会発表] Infliximab(Remicade[○!R])投与中のBehcet病患者に生じた掌蹠膿疱症と乾癬様皮疹の組織学的検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 尾山徳孝、川上佳夫, ほか
  • 学会等名: 第24回日本乾癬学会
  • 発表場所: 霞ヶ関ビル(東京)
• [学会発表] 細胞外基質extracellular matrix protein 1(ECM1)と反応する皮膚由来の新規抗原について (2009)
  • 著者名/発表者名: 尾山徳孝、渡邊純子, ほか
  • 学会等名: 第16回分子皮膚科学フォーラム
  • 発表場所: 札幌グランドホテル(札幌)
• [図書] ベーチェット病 関節炎を伴った症例学研:Visual Dermatology (2010)
  • 著者名/発表者名: 尾山徳孝、山本俊幸
  • 出版者: メディカル秀潤社
• [図書] ベーチェット病の病態2010:Biotherapy (2010)
  • 著者名/発表者名: 金子史男、富樫亜吏、齋藤早苗、尾山徳孝、中村晃一郎
  • 出版者: 癌と化学療法社(東京)
• [図書] TEXTBOOK OF AGING SKIN (ed. by Miranda AF, et al.) (2009)
  • 著者名/発表者名: Sercu S, Oyama N, Merregaert J
  • 出版者: Springer Berlin Heidelberg
• [図書] 福島県立医科大学皮膚科で経験した伴性遺伝性魚鱗癬:Steroid sulfatase遺伝子の異常～遺伝子治療への展望 (2009)
  • 著者名/発表者名: 尾山徳孝、金子史男、山本俊幸
  • 出版者: 協和企画(東京)
• [図書] Visual Dermatology (2009)
  • 著者名/発表者名: 金子史男、尾山徳孝、齋藤早苗
  • 出版者: Koebner現象としての落葉状天疱瘡