Proteinopathyとしての認知症疾患の病態解明をめざした実験的研究

• 研究課題/領域番号: 21591536
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 財団法人東京都医学総合研究所 (2011); 財団法人東京都医学研究機構 (2009-2010)
• 研究代表者: 秋山 治彦 財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 参事研究員 (20231839)
• 連携研究者: 細川 雅人 財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 主席研究員 (00435116)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2009年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 老年精神医学 / 認知症 / プロテイノパチー / グラニュリン / アルツハイマー病 / タウ / TDP-43 / FUS / 前頭側頭葉変性症

研究概要

アルツハイマー病をはじめとする認知症の原因疾患の多くは,脳に異常な蛋白質が蓄積することにより発病する.この異常蛋白質蓄積の解消が根本治療に結びつくと予想されるが,複数の異常蛋白質が複数の認知症疾患に様々な組合せで蓄積するため(=重複),そのメカニズムの解明が治療薬開発のための動物モデルの作製に必須である.本研究ではこの「=重複」に焦点を当て,疾患脳剖検病理標本の解析を行うとともに,そのマウスモデルの作製を試みた.

研究成果

• [雑誌論文] Localization of fused in sarcoma(FUS) protein to the post synaptic density in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoki N, Higashi S, Kawakami I, Kobayashi Z, Hosokawa M, Katsuse O, Togo T, Hirayasu Y, Akiyama H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: (in press) 号: 3 ページ: 383-94
  • DOI: 10.1007/s00401-012-0984-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical increase in phosphorylated alpha-synuclein precedes histopathology of Lewy-type synucleinopathies (2012)
  • 著者名/発表者名: Lue LF, Walker DG, Adler CH, Shill H, Tran H, Akiyama H, Sue LI, Caviness J, Sabbagh MN, Beach TG
  • 雑誌名: Brain Pathol 巻: (in press) 号: 6 ページ: 745-756
  • DOI: 10.1111/j.1750-3639.2012.00585.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term oral intake of aluminium or zinc does not accelerate Alzheimer pathology in AβPP and AβPP/tau transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Akiyama H, Hosokawa M, Kametani F, Kondo H, Chiba M, Fukushima M, Tabira T
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: (in press) 号: 4 ページ: 390-397
  • DOI: 10.1111/j.1440-1789.2011.01274.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive nonfluent aphasia : A rare clinical subtype of FTLD-TDP in Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoki N, Tsuchiya K, Kobayashi Z, Arai T, Togo T, Miyazaki H, Kondo H, Ishizu H, Uchikado H, Katsuse O, Hirayasu Y, Akiyama H
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: (in press) 号: 3 ページ: 272-9
  • DOI: 10.1111/j.1440-1789.2011.01253.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post mortem cerebrospinal fluidα-synuclein levels are raised in multiple system atrophy and distinguish this from the otherα-synucleinopathies, Parkinson's disease and Dementia with Lewy bodies (2012)
  • 著者名/発表者名: Foulds PG, Yokota O, Thurston A, Davidson Y, Ahmed Z, Holton J, Thompson JC, Akiyama H, Arai T, Hasegawa M, Gerhard A, Allsop D, Mann DM
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 45 号: 1 ページ: 188-95
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2011.08.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epitope mapping of antibodies against TDP-43 and detection of protease-resistant fragments of pathological TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuji H, Nonaka T, Yamashita M, Suzukake M, Kametani F, Akiyama H, Mann D. M. A., Tamaoka A, Hasegawa M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 417 号: 1 ページ: 116-121
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.11.066
  • 査読あり
• [雑誌論文] FALS with Gly72Ser mutation in SOD1 gene : Report of a family including the first autopsy case (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, Tsuchiy Kobayashi Z, Tsuchiya K, Kubodera T, Shibata N, Arai T, Miura H, Ishikawa C, Kondo H, Ishizu H, Akiyama H, Mizusawa H
  • 雑誌名: Neurol Sci 巻: 300 号: 1-2 ページ: 9-13
  • DOI: 10.1016/j.jns.2010.10.030
  • NAID: 120007137590
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Dissection of TDP-43 Proteinopathies (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, Nonaka T, Tsuji H, et al
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: 45(3) 号: 3 ページ: 480-5
  • DOI: 10.1007/s12031-011-9571-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological study of diffuse neurofibrillary tangles with calcification. With special reference to TDP-43 proteinopathy and alpha-synucleinopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Habuchi C, Iritani S, Sekiguchi H, Torii Y, Ishihara R, Arai T, Hasegawa M, Tsuchiya K, Akiyama H, Shibayama H, Ozaki N
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 301 号: 1-2 ページ: 77-85
  • DOI: 10.1016/j.jns.2010.10.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of glycogen synthase kinase 3 β-mediated presenilin 1 phosphorylation on amyloid β production is negatively regulated by insulin receptor cleavage (2011)
  • 著者名/発表者名: Maesako M, Uemura K, Kubota M, Hiyoshi K, Ando K, Kuzuya A, Kihara T, Asada M, Akiyama H, Kinoshita A
  • 雑誌名: Neurosci 巻: 177 ページ: 298-307
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2010.12.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gray matter lesions in Nasu-Hakola disease : A report on three autopsy ca (2011)
  • 著者名/発表者名: Aoki N, Tsuchiya K, Togo T, Kobayashi Z, Uchikado H, Katsuse O, Suzuki K, Fujishiro H, Arai T, Iseki E, Anno M, Kosaka K, Akiyama H, Hirayasu Y
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 31 号: 2 ページ: 135-143
  • DOI: 10.1111/j.1440-1789.2010.01152.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatal Encephalitis in a Case of Hypereosinophilic Syndrome: MRI and Autopsy Findings (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, Tsuchiya K, Komachi H, Miki K, Yokota O, Arai T, Miake H, Ishizu H, Akiyama H, Mizusawa H
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 50 号: 11 ページ: 1219-1225
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.50.4570
  • NAID: 130000770476
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated and cleaved TDP-43 in ALS/FTLD and other neurodegenerative disorders and in cellular models of TDP-43 proteinopathy (2010)
  • 著者名/発表者名: Arai T, Hasegawa M, Nonoka T, et al
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 30 号: 2 ページ: 170-181
  • DOI: 10.1111/j.1440-1789.2009.01089.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Argyrophilic grain disease with delusions and hallucinations : a pathological study (2010)
  • 著者名/発表者名: Asaoka T, Tsuchiya K, Fujishiro H, Arai T, Hasegawa M, Akiyama H, Iseki E, Oda T, Onaya M, Tominaga I
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 10 ページ: 69-76
  • NAID: 10029770939
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modeling familial Danish dementia in mice supports the concept of the amyloid hypothesis of Alzheimer's disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Coomaraswamy J, Kilger E, Wolfing H, Schafer C, Kaeser SA, Wegenast-Braun BM, Hefendehl JK, Wolburg H, Mazzella M, Ghiso J, Goedert M, Akiyama H, et al.[12番目/16名]
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 107 号: 17 ページ: 7969-7974
  • DOI: 10.1073/pnas.1001056107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Occurrence of basophilic inclusions and FUS-immunoreactive neuronal and glial inclusions in a case of familial amyotrophic lateral sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, Tsuchiya K, Arai T, Aoki M, Hasegawa M, Ishizu H, Akiyama H, Mizusawa H
  • 雑誌名: Neurol Sci 巻: 293 号: 1-2 ページ: 6-11
  • DOI: 10.1016/j.jns.2010.03.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pseudopolyneuritic form of ALS revisited : clinical and pathological heterogeneity (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, Tsuchiya K, Arai T, Yokota O, Watabiki S, Ishizu H, Akiyama H, Mizusawa H
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 30 号: 4 ページ: 372-380
  • DOI: 10.1111/j.1440-1789.2009.01084.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological characteristics of FTLD-TDP showing corticospinal tract degeneration but lacking lower motor neuron loss (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, Tsuchiya K, Arai T
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 298 号: 1-2 ページ: 70-77
  • DOI: 10.1016/j.jns.2010.08.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frontotemporal lobar degeneration with motor neuron disease showing severe and circumscribed atrophy of anterior temporal lobes (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara H, Tsuchiya K, Saito Y, Kobayashi Z, Miyazaki H, Izumiyama Y, Akiyama H, Arai T, Mizusawa H
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 297 号: 1-2 ページ: 92-96
  • DOI: 10.1016/j.jns.2010.07.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial ALS with G298S Mutation in TARDBP: A Comparison of CSF Tau Protein Levels with those in Sporadic ALS (2010)
  • 著者名/発表者名: Nozaki I, Arai M, Takahashi K, Hamaguchi T, Yoshikawa H, Muroishi T, Noguchi-Shinohara M, Ito H, Itokawa M, Akiyama H, Kawata A, Yamada M
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 49 号: 12 ページ: 1209-1212
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.49.3300
  • NAID: 130000251656
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 M337V Mutation in Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis in Japan (2010)
  • 著者名/発表者名: Tamaoka A, Arai M, Itokawa M, Arai T, Hasegawa M, Tsuchiya K, Takuma H, Tsuji H, Ishii A, Watanabe M, Takahashi Y, Goto J, Tsuji S, Akiyama H
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 49 号: 4 ページ: 331-334
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.49.2915
  • NAID: 130000152618
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of topographical distribution ofα-synuclein pathology on TDP-43 accumulation in Lewy body disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokota O, Davidson Y, Arai T, Hasegawa M, Akiyama H, Ishizu H, Terada S, Sikkink S, Pickering-Brown S, Mann DM
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 120 号: 6 ページ: 789-801
  • DOI: 10.1007/s00401-010-0731-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multi-organ distribution of phosphorylated alpha-synuclein histopathology in subjects with Lewy body disorders (2010)
  • 著者名/発表者名: Beach TG, Adler CH, Sue LI, Vedders L, Lue L, White Iii CL, Akiyama H, et al.[8番目/12名]
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 119 号: 6 ページ: 689-702
  • DOI: 10.1007/s00401-010-0664-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated TDP-43 pathology and hippocampal sclerosis in progressive supranuclear palsy (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokota O, Davidson Y, Bigio EH, Ishizu H, Terada S, Arai T, Hasegawa M, Akiyama H, Sikkink S, Pickering-Brown S, Mann DM
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 120 号: 1 ページ: 55-66
  • DOI: 10.1007/s00401-010-0702-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nomenclature and nosology for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar degeneration : an update (2010)
  • 著者名/発表者名: Mackenzie IR, Neumann M, Bigio EH, Cairns NJ, Alafuzoff I, Kril J, Kovacs GG, Ghetti B, Halliday G, Holm IE, Ince PG, Kamphorst W, Revesz T, Rozemuller AJ, Kumar-Singh S, Akiyama H, et al.[16番目/21名]
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 119 号: 1 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1007/s00401-009-0612-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Occurrence of basophilic inclusions and FUS-immunoreactive neuronal and glial inclusions in a case of familial amyotrophic lateral sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, et al.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 293 ページ: 6-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of topographical distribution of α-synuclein pathology on TDP-43 accumulation in Lewy body disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokota O, et al.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 120 ページ: 789-801
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unified staging system for lewy body disorders : Correlation with nigrostriatal degeneration, cognitive impairment and motor dysfunction (2009)
  • 著者名/発表者名: Beach TG, Adler CH, Lue LF, Sue LI, Bachalakuri J, Henry-Watson J, Sasse J, Boyer S, Shirohi S, Brooks R, Eschbacher J, White CL III, Akiyama H, et al.[13番目/18名]
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 117 号: 6 ページ: 613-634
  • DOI: 10.1007/s00401-009-0538-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 in ubiquitinated inclusions in the inferior olives in frontotemporal lobar degeneration and in other neurodegenerative diseases : a degenerative process distinct from normal ageing (2009)
  • 著者名/発表者名: Davidson Y, Amin H, Kelley T, Shi J, Tian J, Kumaran R, Lashley T, Lees AJ, DuPlessis D, Neary D, Snowden J, Akiyama H, et al.[12番目/18名]
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 118 号: 3 ページ: 359-369
  • DOI: 10.1007/s00401-009-0526-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma phosphorylated-TDP-43 protein levels correlate with brain pathology in frontotemporal lobar degeneration (2009)
  • 著者名/発表者名: Foulds PG, Davidson Y, Mishra M, Hobson DJ, Humphreys KM, Taylor M, Johnson N, Weintraub S, Akiyama H, et al.[9番目/15名]
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 118 号: 5 ページ: 647-658
  • DOI: 10.1007/s00401-009-0594-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of casein kinase-1 phosphorylation sites on TDP-43 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kametani F, Nonaka T, Suzuki T, Arai T, Dohmae N, Akiyama H, Hasegawa M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 382 号: 2 ページ: 405-409
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2009.03.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japanese encephalitis : serial CT findings and neuropathology in an autopsy case (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, Tsuchiya K, Yokota O, Haga C, Arai T, Akiyama H, Kotera M, Mizusawa H
  • 雑誌名: Clin Neuropathol 巻: 28 ページ: 422-429
  • 査読あり
• [雑誌論文] Truncation and pathogenic mutations facilitate the formation of intracellular aggregates of TDP-43 (2009)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Kametani F, Arai T, Akiyama H, Hasegawa M
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 18 号: 18 ページ: 3353-3364
  • DOI: 10.1093/hmg/ddp275
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 pathology in familial British dementia (2009)
  • 著者名/発表者名: Schwab C, Arai T, Hasegawa M, Akiyama H, Yu S, McGeer PL
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 118 号: 2 ページ: 303-311
  • DOI: 10.1007/s00401-009-0514-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylene blue and dimebon inhibit aggregation of TDP-43 in cellular models (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita M, Nonaka T, Arai T, Kametani F, Buchman VL, Ninkina N, Bachurin SO, Akiyama H, Goedert M, Hasegawa M
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 583 号: 14 ページ: 2419-2424
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2009.06.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological characterization of Pick's disease versus frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin/TDP-43-positive inclusions (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokota O, Tsuchiya K, Arai T, Yagishita S, Matsubara O, Mochizuki A, Tamaoka A, Kawamura M, Yoshida H, Terada S, Ishizu H, Kuroda S, Akiyama H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 117 号: 4 ページ: 429-444
  • DOI: 10.1007/s00401-009-0493-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 pathology in familial British dementia (2009)
  • 著者名/発表者名: Schwab C
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 118 ページ: 303-311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unified staging system for Lewy body disorders correlation with nigrostriatal degeneration, cognitive impairment and motor dysfunction (2009)
  • 著者名/発表者名: Beach TG
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 117 ページ: 613-634
  • 査読あり
• [学会発表] Progranulin reduction affects tau phosphorylation in P301L tau transgenic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Nonaka T, Yamashita M, Suzukake M, Matsuwaki T, Nishihara M, Hasegawa M, Akiyama H
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: Washington D. C., USA
  • 年月日: 2011-11-14
• [学会発表] Progranulin reduction affects tau phosphorylation in P301L tau transgenic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Nonaka T, Yamashita M, Suzukake M, Matsuwaki T, Nishihara M, Hasegawa M, Akiyama H
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: Washington D.C.USA
  • 年月日: 2011-11-14
• [学会発表] Quantitative determination of TDP-43 in cerebrospinal fluid of patients with amyotrophic lateral sclerosis and other neurodegenerative disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Yamashita M, Tsuji H, Nonaka T, Hasegawa M, Akiyama H
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's Disease 2011
  • 発表場所: Paris France
  • 年月日: 2011-07-17
• [学会発表] Screening for FUS proteinopathy in the institutional brain collection (2010)
  • 著者名/発表者名: Akiyama H, Kobayashi Z, Arai T, Hosokawa M, Tsuchiya K, Yokota O, Shimomura Y, Kondo H, Haga C, Hasegawa M
  • 学会等名: The 7th International Conference on Frontotemporal Dementias
  • 発表場所: Indianapolis, USA
  • 年月日: 2010-10-06
• [学会発表] Neuroinflammation in the frontal cortex of patients with late-life depression (2010)
  • 著者名/発表者名: Akiyama H, Arai T, Kondo H, Ikeda K, Beach TG
  • 学会等名: The 17th International Congress of Neuropathology
  • 発表場所: Salzburg, Austria
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] アルツハイマー病およびレヴィー小体型認知症脳における progranulin の免疫組織化学的検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 秋山治彦
  • 学会等名: 第50回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: サンポートホール高松(高松市)
  • 年月日: 2009-06-05
• [学会発表] リン酸化TDP43と神経原線維変化からみるグアム島の筋萎縮性側索硬化症(ALS)の本体について (2009)
  • 著者名/発表者名: 橋本智代
  • 学会等名: 第50回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: サンポートホール高松(高松市)
  • 年月日: 2009-06-05
• [学会発表] TDP-43とALS:病理学的側面 (2009)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明
  • 学会等名: 第50回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: サンポートホール高松(高松市)
  • 年月日: 2009-06-04