| 研究課題/領域番号 |
21591702
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器外科学
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
吉永 敬士 九州大学, 大学病院, 特任助教 (90507790)
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| 研究分担者 |
掛地 吉弘 九州大学, 医学研究院, 准教授 (80284488)
森田 勝 九州がんセンター, 消化器外科, 医師 (30294937)
佐伯 浩司 九州大学, 大学病院, 助教 (80325448)
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| 研究期間 (年度) |
2009 – 2011
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| 研究課題ステータス |
完了 (2011年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2011年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2009年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | TGF-β / 自然発癌 |
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| 研究概要 |
われわれはinvivoにおける潜在型TGFβ1活性化の機序を解析するために潜在型TGFβ1を変異させLTBPと結合を不可能にしたマウス(変異型TGFblノックインマウス)において、生後4週から肺炎、心筋炎、大腸炎を発症し、生後8-12週で炎症が慢性化することがわかった。また、炎症が慢性化した後から胃癌、直腸癌、肛門癌を自然発症することを見出した。さらに大腸炎の腸管の遺伝子発現解析で、IL1β, TNF一α, IL6, IFNγの発現上昇を認め、IL17の発現低下を認めた。また、免疫染色による解析でも腸管粘膜上皮のIL6の発現充進、リン酸化STAT3の核発現の充進を認め、K67の発現も充進し、粘膜上皮の過形成も認めたことから、IL6などのサイトカイン発現充進が腸管上皮で生じ、STAT3の活性化を介して、腸管上皮の増殖が充進することが示唆される結果となった。
また、腸管粘膜リンパ球の解析ではFop3発現Tリンパ球とIL17発現Tリンパ球の低下とIFNγ発現Tリンパ球の増加を認めたことから、腸管上皮ではTh1が優位で、TregやTh17が低下していることが示唆された。
また、インテグリンβ8ノックアウト,変異TGFβ1ノックインマウスの解析では、胃癌の発症が66. 7%大腸癌が16. 7%直腸癌が60. 0%こ発症することがわかった(論文作成中)。
さらに、細胞性免疫のないRag2ノックアウトマウスと変異TGFβ1ノックインマウスとの交配で、プレリミナリーではあるが、マウスの発癌が減少することがわかった。これらのことから、TGFβ1の活性化が低下した環境下でのDCを介した特異的細胞性免疫の欠如は発癌に寄与するが、細胞性免疫自体が無い状況では、逆に発癌が生じにくくなることが示唆された。
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