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骨軟部肉腫に対する新規遺伝子治療法-腫瘍内ウイルス拡散をターゲットとして

研究課題

研究課題/領域番号 21591920
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 整形外科学
研究機関鹿児島大学

研究代表者

永野 聡  鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 助教 (50373139)

研究分担者 小宮 節郎  鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 教授 (30178371)
瀬戸口 啓夫  鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (40423727)
神囿 純一  鹿児島大学, 医学部歯学部付病院, 医員 (30444897)
研究期間 (年度) 2009 – 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2011年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2010年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2009年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
キーワード癌 / 遺伝子治療 / ウイルスベクター / 骨軟部腫瘍 / 遺伝子
研究概要

癌特異性の高いSurvivinプロモーターに依存して増殖するアデノウイルスベクターを、Osteocalcinプロモーターを用いて骨腫瘍をターゲットとして改良した.このベクターは骨肉腫への治療効果を維持しながら、正常組織への副作用軽減を可能とした.細胞外マトリックスを制御するMatrix Metalloproteinase(MMP)の癌細胞浸潤・転移における役割を明らかにした.骨肉腫におけるヘッジホッグ経路の解析を行い、将来的な骨肉腫の遺伝子治療のターゲットとなることを明らかにした.

報告書

(4件)
  • 2011 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (59件)

すべて 2011 2010 2009 その他

すべて 雑誌論文 (28件) (うち査読あり 28件) 学会発表 (29件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Assessment of an altered E1B promoter on the specificity and potency of triple-regulated conditionally replicating adenoviruses : implications for the generation of ideal m-CRAs2011

    • 著者名/発表者名
      Horikawa Y, Wang Y, Nagano S, Kamizono J, Ikeda M, Komiya S, Kosai KI.
    • 雑誌名

      Cancer Gene Ther

      巻: 18(10) 号: 10 ページ: 724-33

    • DOI

      10.1038/cgt.2011.44

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書 2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cancer cell-associated MT1-MMP promotes blood vessel invasion and distant metastasis in triple-negative mammary tumors2011

    • 著者名/発表者名
      Perentes JY, Kirkpatrick ND, Nagano S, Smith EY, Shaver CM, Sgroi D, Garkavtsev I, Munn LL, Jain RK, Boucher Y.
    • 雑誌名

      Cancer Res

      巻: 71(13) ページ: 4527-38

    • URL

      http://cancerres.aacrjournals.org/content/71/13/4527.long

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Suppression of osteosarcoma cell invasion by chemotherapy is mediated by urokinase plasminogen activator activity via up-regulation of EGR12011

    • 著者名/発表者名
      Matsunoshita Y, Ijiri K, Ishidou Y, Nagano S, Yamamoto T, Nagao H, Komiya S, Setoguchi T.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 6(1)

    • NAID

      120005342569

    • URL

      http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0016234

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of GLI2 in the growth of human osteosarcoma2011

    • 著者名/発表者名
      Nagao H., Ijiri K., Hirotsu M., Ishidou Y., Yamamoto T., Nagano S., Takizawa T., Nakashima K., Komiya S., and Setoguchi T.
    • 雑誌名

      The Journal of Pathology

      巻: 224 号: 2 ページ: 169-79

    • DOI

      10.1002/path.2880

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書 2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pharmacological inhibition of the Hedgehog pathway prevents human rhabdomyosarcoma cell growth2011

    • 著者名/発表者名
      Kawabata N, Ijiri K, Ishidou Y, Yamamoto T, Nagao H, Nagano S, Maeda S, Komiya S, Setoguchi T.
    • 雑誌名

      Int J Oncol

      巻: 399 ページ: 899-906

    • DOI

      10.3892/ijo.2011.1076

    • NAID

      120005342568

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書 2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of GOLPH3 and GOLPH3L in the proliferation of human rhabdomyosarcoma2011

    • 著者名/発表者名
      Kunigou O., Nagao H., Kawabata N., Ishidou Y., Nagano S., Maeda S., Komiya S., and Setoguchi T.
    • 雑誌名

      Oncology Reports

      巻: 5 ページ: 1337-42

    • DOI

      10.3892/or.2011.1413

    • NAID

      120005342567

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書 2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical implications of determination of safe surgical margins by using a combination of CT and 18FDG-positron emission tomography in soft tissue sarcoma2011

    • 著者名/発表者名
      Yokouchi M, Terahara M, Nagano S, Arishima Y, Zemmyo M, Yoshioka T, Tanimoto A, Komiya S.
    • 雑誌名

      BMC Musculoskelet Disord

      巻: 12 ページ: 166-166

    • URL

      http://www.biomedcentral.com/1471-2474/12/166

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Combination of ultrasound and bubble liposome enhance the effect of doxorubicin and inhibit murine osteosarcoma growth2011

    • 著者名/発表者名
      Ueno Y, Sonoda S, Suzuki R, Yokouchi M, Kawasoe Y, Tachibana K, Maruyama K, Sakamoto T, Komiya S.
    • 雑誌名

      Cancer Biol Ther

      巻: 12(4) ページ: 270-7

    • URL

      http://www.landesbioscience.com/journals/cbt/article/16259/

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical implications of determination of safe surgical margins by using a combination of CT and 18FDG-positron emission tomography in soft tissue sarcoma2011

    • 著者名/発表者名
      Yokouchi M, et al
    • 雑誌名

      BMC Musculoskelet Disord

      巻: 12(on-line) ページ: 166-166

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Bilobular calcifying fibrous pseudotumor in soleus muscle : a case report2011

    • 著者名/発表者名
      Shinohara N, et al
    • 雑誌名

      J Med Case Reports

      巻: 5(on-line) ページ: 487-487

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cancer cell-associated MT1-MMP promotes blood vessel invasion and distant metastasis in triple-negative mammary tumors2011

    • 著者名/発表者名
      Perentes JY, et al
    • 雑誌名

      Cancer Res

      巻: 71 ページ: 4527-4538

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of GLI2 in the growth of human osteosarcoma.2011

    • 著者名/発表者名
      Nagao H, et al
    • 雑誌名

      J.Pathol.

      巻: (On-line publication)

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Suppression of osteosarcoma cell invasion by chemotherapy is mediated by urokinase plasminogen activator activity via up-regulation of EGR12011

    • 著者名/発表者名
      Matsunoshita Y, et al
    • 雑誌名

      PLoS One.

      巻: 6

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Senescence of chondrocytes in aging articular cartilage : GADD45β mediatesp21 expression in association with C/EBPβ in senescence-accelerated mice.2011

    • 著者名/発表者名
      Shimada H, et al
    • 雑誌名

      Pathol Res Pract.

      巻: 207 ページ: 225-231

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gadd45β expression in chondrosarcoma : a pilot study for diagnostic and biological implications in histological grading.2010

    • 著者名/発表者名
      Zenmyo M, et al
    • 雑誌名

      Diagn.Pathol.

      巻: 13 ページ: 69-69

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Upregulation of Notch pathway molecules in oral squamous cell carcinoma.2010

    • 著者名/発表者名
      Hijioka H, et al
    • 雑誌名

      Int J Oncol.

      巻: 36 ページ: 817-822

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 成人発症骨肉腫の治療における化学療法の意義2010

    • 著者名/発表者名
      永野聡, ほか
    • 雑誌名

      整形外科と災害外科

      巻: 59 ページ: 242-245

    • NAID

      10026059928

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ependymal cyst in the conus medullaris2010

    • 著者名/発表者名
      Nagano S., et al
    • 雑誌名

      J Clin Neurosci 17

      ページ: 272-273

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Smoothened as a new therapeutic target for human osteosarcoma2010

    • 著者名/発表者名
      Hirotsu M., et al
    • 雑誌名

      Mol Cancer 9

      ページ: 5-5

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] High Mobility Group Box 1 Is Upregulated After Spinal Cord Injury and Is Associated With Neuronal Cell Apoptosis2010

    • 著者名/発表者名
      Kawabata H, et al
    • 雑誌名

      Spine 26(On line publication)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mazabraud's syndrome with solitary myxoma and monostotic fibrous dysplasia2010

    • 著者名/発表者名
      Arishima Y, et al
    • 雑誌名

      J Orthop Sci 15(On line publication)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The knock-down of overexpressed EZH2 and BMI-1 does not prevent osteosarcoma growth2010

    • 著者名/発表者名
      Sasaki H, et al
    • 雑誌名

      Int J Oncol 23

      ページ: 677-84

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tumour formation by single fibroblast growth factor receptor 3-positive rhabdomyosarcoma-initiating cells2009

    • 著者名/発表者名
      Hirotsu M, et al
    • 雑誌名

      Br J Cancer 101

      ページ: 2030-7

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of Notch pathway prevents osteosarcoma growth by cell cycle regulation2009

    • 著者名/発表者名
      Tanaka M, et al
    • 雑誌名

      Br J Cancer 100

      ページ: 1957-65

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chromatin protein HMGB2 regulates articular cartilage surface maintenance via beta-catenin pathway2009

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi N, et al
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A 106

      ページ: 6817-22

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stress deprivation from the patellar tendon induces apoptosis of fibroblasts in vivo with activation of mitogen-activated protein kinases2009

    • 著者名/発表者名
      Kawabata H, et al
    • 雑誌名

      J Biomech 42

      ページ: 2611-5

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] GADD45beta enhances Col10a1 transcription via the MTK1/MKK3/6/p38 axis and activation of C/EBPbeta-TAD4 in terminally differentiating chondrocytes2009

    • 著者名/発表者名
      Tsuchimochi K, et al
    • 雑誌名

      J Biol Chem 285

      ページ: 8395-407

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Retinal astrocyte differentiation mediated by leukemia inhibitory factor in cooperation with bone morphogenetic protein 22009

    • 著者名/発表者名
      Fukushima M, et al
    • 雑誌名

      Int J Dev Neurosci 27

      ページ: 685-90

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] ヒト骨肉腫におけるGLI2の機能解析2011

    • 著者名/発表者名
      中村俊介、瀬戸口啓夫、永尾宗子、永野聡、小宮節郎
    • 学会等名
      第122回西日本整形・災害外科学会
    • 発表場所
      熊本市
    • 年月日
      2011-11-26
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書 2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 後腹膜発生のCastleman's diseaseの1例2011

    • 著者名/発表者名
      海江田英泰, ほか
    • 学会等名
      第122回西日本整形・災害外科学会
    • 発表場所
      熊本市
    • 年月日
      2011-11-26
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 骨巨細胞腫に対する治療方法の検討2011

    • 著者名/発表者名
      篠原直弘, ほか
    • 学会等名
      第122回西日本整形・災害外科学会
    • 発表場所
      熊本市
    • 年月日
      2011-11-26
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] ヒト骨肉腫におけるGLI2の強発現とGLI2をターゲットにした骨肉腫治療の可能性2011

    • 著者名/発表者名
      永尾宗子、小宮節郎、瀬戸口啓夫
    • 学会等名
      第29回日本骨代謝学会学術集会
    • 発表場所
      大阪市
    • 年月日
      2011-07-28
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 神経鞘腫の診断におけるPET, T1シンチの有用性-粘液型肉腫との比較2011

    • 著者名/発表者名
      永野聡, ほか
    • 学会等名
      第44回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2011-07-14
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Hedgehogシグナル制御による横紋筋肉腫の腫瘍増殖抑制効果2011

    • 著者名/発表者名
      川畑直也, ほか
    • 学会等名
      第44回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2011-07-14
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 横紋筋肉腫におけるGOLPH3遺伝子の高発現とその機能解析2011

    • 著者名/発表者名
      救仁郷修, ほか
    • 学会等名
      第44回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2011-07-14
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] FDG-PETを用いた軟部肉腫新規切除縁設定法2011

    • 著者名/発表者名
      寺原幹雄, ほか
    • 学会等名
      第44回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2011-07-14
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 抗腫瘍薬投与後のEGR1発現上昇と骨肉腫細胞浸潤抑制2011

    • 著者名/発表者名
      松野下幸弘, ほか
    • 学会等名
      第44回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2011-07-14
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 骨肉腫の患肢温存率に影響する因子の検討2010

    • 著者名/発表者名
      永野聡, ほか
    • 学会等名
      第120回 西日本整形・災害外科学会
    • 発表場所
      佐賀市、佐賀県
    • 年月日
      2010-11-13
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 三次元細胞培養を用いた腫瘍内遺伝子治療ベクター感染効率の解析2010

    • 著者名/発表者名
      永野聡、Boucher Y、小宮節郎
    • 学会等名
      第25回日本整形外科学会基礎学術集会
    • 発表場所
      京都市、京都府
    • 年月日
      2010-10-14
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書 2010 実績報告書
  • [学会発表] 骨肉腫を多因子で特異標的かつ効果的に治療する革新的な増殖制御型アデノウイルス薬の開発2010

    • 著者名/発表者名
      堀川良治、永野聡、神囿純一、池田美奈子、小宮節郎、小戝健一郎
    • 学会等名
      第25回日本整形外科学会基礎学術集会
    • 発表場所
      京都市、京都府
    • 年月日
      2010-10-14
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書 2010 実績報告書
  • [学会発表] 骨肉腫における切断術症例の検討2010

    • 著者名/発表者名
      永野聡、横内雅博、寺原幹雄、中島隆之、善明美千久、有島善也、小宮節郎
    • 学会等名
      第43回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
    • 発表場所
      新宿区、東京都
    • 年月日
      2010-07-15
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 脂肪腫と高分化型脂肪肉腫の鑑別診断におけるMRI所見と血管密度の有用性2010

    • 著者名/発表者名
      永野聡, ほか
    • 学会等名
      第43回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
    • 発表場所
      千代田区、東京都
    • 年月日
      2010-07-15
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 骨肉腫における切断術症例の検討2010

    • 著者名/発表者名
      永野聡, ほか
    • 学会等名
      第43回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
    • 発表場所
      新宿区、東京都
    • 年月日
      2010-07-15
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Tumor cell death-inducing Pretreatments Improves Distribution and Efficacy of Oncolytic Virus in Solid tumors2010

    • 著者名/発表者名
      Nagano S, Komiya S, Boucher Y.
    • 学会等名
      The 20th Japanese-Korean Combined Orthopaedic Symposium
    • 発表場所
      指宿市、鹿児島県
    • 年月日
      2010-06-04
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書 2010 実績報告書
  • [学会発表] Significance of Chemotherapy for Treatments on Osteosarcoma in Adult Patients2010

    • 著者名/発表者名
      Nagano S, et al
    • 学会等名
      The 20th Japanese-Korean Combined Orthopaedic Symposium
    • 発表場所
      指宿市、鹿児島県
    • 年月日
      2010-06-04
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Functional analysis of EGR1 and its up-regulation using anti-tumor agents2010

    • 著者名/発表者名
      Matsunoshita Y., Setoguchi T., Kunigou O., Hirotsu M., Komiya S.
    • 学会等名
      56th Annual Meeting of Orthopedic Research Society
    • 発表場所
      New Orleans, USA
    • 年月日
      2010-03-07
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] Smoothend as a new therapeutic target of osteosarcoma2010

    • 著者名/発表者名
      Kunigou O., et al
    • 学会等名
      56^<th> Annual Meeting of Orthopedic Research Society
    • 発表場所
      New Orleans, USA
    • 年月日
      2010-03-07
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Functional analysis of EGR1 and its up-regulation using anti-tumor agents2010

    • 著者名/発表者名
      Matsunoshita Y., et al
    • 学会等名
      56^<th> Annual Meeting of Orthopedic Research Society
    • 発表場所
      New Orleans, USA
    • 年月日
      2010-03-07
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] アポトーシス誘導型の前治療はoncolytic virusの腫瘍内拡散と抗腫瘍効果を向上させる2009

    • 著者名/発表者名
      永野聡、小宮節郎、Boucher Y.
    • 学会等名
      第68回日本癌学会総会
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      2009-10-02
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] アポトーシス誘導型の前治療は oncolytic virus の腫瘍内拡散と抗腫瘍効果を向上させる2009

    • 著者名/発表者名
      永野聡, ほか
    • 学会等名
      第68回日本癌学会総会
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      2009-10-02
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Inhibition of Notch pathway prevents osteosarcoma growth by regulation of cell cycle2009

    • 著者名/発表者名
      Setoguchi T., Tanaka M., Komiya S.
    • 学会等名
      15 th meeting of European CanCer Organisation(ECCO)
    • 発表場所
      Berlin, Germany
    • 年月日
      2009-09-23
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] Inhibition of Notch pathway prevents osteosarcoma growth by regulation of cell cycle2009

    • 著者名/発表者名
      Setoguchi T., et al
    • 学会等名
      15th meeting of European CanCer Organisation(ECCO)
    • 発表場所
      Berlin, Germany
    • 年月日
      2009-09-23
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Improved distribution and efficacy of oncolytic virus in solid tumors by apoptosis-inducing pretreatments2009

    • 著者名/発表者名
      Nagano S., Komiya S., Boucher Y.
    • 学会等名
      15 th meeting of European CanCer Organisation(ECCO)
    • 発表場所
      Berlin, Germany
    • 年月日
      2009-09-21
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] Improved distribution and efficacy of oncolytic virus in solid tumors by apoptosis-inducing pretreatments2009

    • 著者名/発表者名
      永野聡, ほか
    • 学会等名
      15th meeting of European CanCer Organisation(ECCO)
    • 発表場所
      Berlin, Germany
    • 年月日
      2009-09-21
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 固形腫瘍の細胞密度と細胞外マトリックスの制御による新しいoncolytic遺伝子治療2009

    • 著者名/発表者名
      永野聡、Boucher Y、小宮節
    • 学会等名
      第42回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      2009-07-16
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 固形腫瘍の細胞密度と細胞外マトリックスの制御による新しい oncolytic 遺伝子治療2009

    • 著者名/発表者名
      永野聡, ほか
    • 学会等名
      第42回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      2009-07-16
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 成人発症骨肉腫の治療成績2009

    • 著者名/発表者名
      永野聡, ほか
    • 学会等名
      第42回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      2009-07-15
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [図書] バイオプシーの進め方、整形外科基本手技2011

    • 著者名/発表者名
      永野聡、小宮節郎
    • 出版者
      文光堂
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [備考]

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2018-02-02  

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