ATP・活性酸素産生系による骨関節破壊制御に関する分子疫学的研究

• 研究課題/領域番号: 21591965
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)
• 研究代表者: 宮崎 剛 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (50376480)
• 研究分担者: 宮本 恵成 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (10345217) ; 田中 栄 東京大学, 医学部・附属病院整形外科, 教授 (50282661)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 骨関節破壊 / 破骨細胞 / ミトコンドリア / ミトコンドリア転写因子A / 骨吸収 / 関節リウマチ / スーパーオキシドディスムターゼ

研究概要

破骨細胞骨吸収におけるミトコンドリアの役割を検討すべく、ミトコンドリアで重要な役割をはたしているATP産生を維持するTfam(mitochondrial transcription factor A)に注目し、Tfam破骨細胞特異的ノックアウト(cKO)マウスを作製し、その骨破壊メカニズムを解析した。Tfam cKO破骨細胞の生存期間が短くなるにもかかわらず、骨吸収機能は亢進していた。Tfam cKO破骨細胞では、細胞内ATP量が低下していたため、破骨細胞アポトーシスが亢進していると考えられた。一方、細胞内ATPから細胞外へリリースされたATPは、逆に破骨細胞骨吸収に阻害的に働いていることを明らかにした。細胞内ATP濃度と細胞外ATP濃度のバランスが、破骨細胞の延命・骨吸収機能に影響を与えていると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] 3,4-Diaminopyridine improves neuromuscular transmission in a MuSK antibody-induced mouse model of myasthenia gravis (2012)
  • 著者名/発表者名: Mori, S. , Kishi, M., Kubo, S., Akiyoshi, T., Yamada, S., Miyazaki, T., Konishi, T., Maruyama, N., and Shigemoto, K.
  • 雑誌名: Journal of neuroimmunology 巻: 245 号: 1-2 ページ: 75-78
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2012.02.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibodies against muscle-specific kinase impair both presynaptic and postsynaptic functions in a murine model of myasthenia gravis (2012)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kubo S, Akiyoshi T, Yamada S, Miyazaki T, Hotta H, Desaki J, Kishi M, Konishi T, Nishino Y, Miyazawa A, Maruyama N, Shigemoto K
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 180 号: 2 ページ: 617-28
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.10.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Owing to Low-Turnover Osteoporosis and Impaired CollagenCross-Linking (2011)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Nojiri, Yoshitomo Saita, Daichi Morikawa, Keiji Kobayashi, Chizuru Tsuda, Tsuyoshi Miyazaki, Mitsuru Saito, Keishi Marumo, Ikuho Yonezawa, Kazuo Kaneko, Takuji Shirasawa, and Takahiko Shimizu
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 26(11) 号: 11 ページ: 2682-94
  • DOI: 10.1002/jbmr.489
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutrophil CD64 expression as a diagnostic marker for local infection and crystal-induced arthritis (2010)
  • 著者名/発表者名: Toru Doi, Tsuyoshi Miyazaki, Jinju Nishino, Sakae Tanaka, Toshihiro Matsui, Akiko Komiya, Seizo Yamamoto, Fumiaki Tokimura, Toshihito Mori, Keita Nishimura, Narutaka Katoh, Jun Hasegawa, Yasunori Omata, Takashi Matsushita, Shigeto Tohma
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 20(6) 号: 6 ページ: 573-9
  • DOI: 10.1007/s10165-010-0322-6
  • NAID: 10027647433
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of apoptosis and activity of the osteoclast (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Miyazaki and Sakae Tanaka
  • 雑誌名: Immun., Endoc. & Metab. Agents in Med. Chem 巻: 10(2) ページ: 100-107
  • URL: http://dx.doi.org/10.2174/187152210793176974
  • 査読あり
• [雑誌論文] Muscle weakness and neuromuscular junctions in aging and disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto, K., Kubo, S., Mori, S., Yamada, S., Akiyoshi, T., and Miyazaki, T.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int 10 Suppl 巻: 1 号: s1 ページ: 137-147
  • DOI: 10.1111/j.1447-0594.2010.00608.x
  • NAID: 10027273521
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of apoptosis and activity of the osteoclast (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Miyazaki, Sakae Tanaka
  • 雑誌名: Immun.Endoc.& Metab.Agents in Med.Chem. 巻: 10 ページ: 100-107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Muscle weakness and neuromuscular junctions in aging and disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto K, Kubo S, Mori S, Yamada S, Akiyoshi T, Miyazaki T
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int 巻: 10 ページ: 137-147
  • NAID: 10027273521
  • 査読あり
• [雑誌論文] The antiapoptotic protein Bcl-xL negatively regulates the bone-resorbing activity of osteoclasts in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Iwasawa M, Miyazaki T, Nagase Y, Akiyama T, Kadono Y, Nakamura M, Oshima Y, Yasui T, Matsumoto T, Nakamura T, Kato S, Hennighausen L, Nakamura K, Tanaka S
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 119(10) ページ: 3149-59
  • DOI: 10.1172/jci39819
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hiroshi Takayanagi, Kozo Nakamura : Rheumatoid Arthritis associated with osteopetrosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Yuho Kadono, Sakae Tanaka, Jinju Nishino, Keita Nishimura, Ichiro Nakamura, Tsuyoshi Miyazaki
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 19(6) 号: 6 ページ: 687-90
  • DOI: 10.1007/s10165-009-0208-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Immunopathogenesis of Experimental Autoimmune Myasthenia Gravis induced by Autoantibodies against Muscle-specific kinase (2009)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto K, Kubo S, Mori S, Yamada S, Miyazaki T, Akiyoshi T, Maruyama N
  • 雑誌名: Myasthenia Gravis 巻: 1132 号: 1 ページ: 305-324
  • DOI: 10.1196/annals.1405.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] The antiapoptotic protein Bcl-xL negatively regulates the bone-resorbing activity of osteoclasts in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Iwasawa M, Miyazaki T, Nagase Y, Akiyama T, Kadono Y, Nakamura M, Oshima Y, Yasui T, Matsumoto T, Nakamura T, Kato S, Hennighausen L, Nakamura K, Tanaka S
  • 雑誌名: J Clin Invest. 119 ページ: 3149-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rheumatoid Arthritis associated with osteopetrosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Yuho Kadono, Sakae Tanaka, Jinju Nishino, Keita Nishimura, Ichiro Nakamura, Tsuyoshi Miyazaki, Hiroshi Takayanagi, Kozo Nakamura
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 19 ページ: 687-90
  • NAID: 10027168048
  • 査読あり
• [学会発表] Bcl-xL regulates osteoclastic bone resorption via extracellular matrix component protein (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮崎剛
  • 学会等名: 第4回Bone Research Seminar
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Distinct mechanisms between divalent and monovalent MuSK antibodiesinvolved with dysfunction of MuSK leading to myasthenia gravis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kubo S, Yamada S, Miyazaki T, Shigemoto K
  • 学会等名: 34回日本神経科学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] 破骨細胞特異的ノックアウトマウスによる抗アポトーシス分子Bcl-xLの機能解析ーBcl-xLは破骨細胞の骨吸収に抑制的に働くー (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩澤三康、永瀬雄一、宮崎剛、中村耕三、田中栄
  • 学会等名: 第84回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 細胞質酸化ストレスの増加は骨量および骨質の低下を引き起こす (2011)
  • 著者名/発表者名: 森川大智、野尻英俊、斎田良和、小林慶司、宮崎剛、齋藤充、丸毛啓史、金子和夫、清水孝彦
  • 学会等名: 第84回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] スーパーオキサイドディスムターゼ1(SOD1)による骨代謝制御機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 斎田良知、野尻英俊、森川大智、宮崎剛、麻生義則、金子和夫、清水孝彦
  • 学会等名: 第26回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Distinct mechanisms between divalent and monovalent MuSK antibodies involved with dysfunction of MuSK leading to myasthenia gravis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kubo S, Yamada S, Miyazaki T, Shigemoto K
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington, D. C. USA
• [学会発表] Maintenance of mitochondrial DNA copy number is essential for osteoclast survival and 1st bone resorption (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Miyazaki, Shuuichi Mori, Kazuhiro Shigemoto, Nils-Goran Larsson, Takeshi Nakamura, Shigekaki Kato, Tomoki Nakashima, Hiroshi Takayanagi, Sakae Tanaka
  • 学会等名: 1st bone resorption. Bio-Rheumatology 8th Internationla Congress Tokyo GARN meeting Tokyo
  • 発表場所: Maihama
• [学会発表] Maintenance of mitochondrial DNA copy number is essential for osteoclast survival and bone resorption (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Miyazaki, Shuuichi Mori, Kazuhiro Shigemoto, Nils-Goran Larsson, Takeshi Nakamura, Shigekaki Kato, Tomoki Nakashima, Hiroshi Takayanagi, Sakae Tanaka
  • 学会等名: 1^<st> Bio-Rheumatology Internationla Congress Tokyo 8^<th> GARN meeting Tokyo
  • 発表場所: Maihama, Japan
• [学会発表] Mouse lacking in intracellular superoxide dismutase increased reactive oxygen spices in osteoblasts and suppressed osteoblastic ability leading to osteoporotic phenotypes in bone. IOF World Congress on Osteoporosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshitomo Saita, Hidetoshi Nojiri, Chizuru Tsuda, Tsuyoshi Miyazaki, Daichi Morikawa, Kazuo Kaneko, Takahiko Shimizu
  • 学会等名: 10th European Congress on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis
  • 発表場所: Italy
• [学会発表] Intracellular superoxide dismutase deficiency decreased bone mass in vivo by impairment of cell viability and redox balance in osteoblasts (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshitomo Saita, Hidetoshi Nojiri, Chizuru Tsuda, Tsuyoshi Miyazaki, Daichi Morikawa, Kazuo Kaneko, Takahiko Shimizu
  • 学会等名: Thirty-second Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Toronto, Canada
• [学会発表] 筋は逆行性シグナルにより筋・運動神経を維持する (2010)
  • 著者名/発表者名: 森秀一、久保幸穂、秋好沢論、山田茂、宮崎剛、重本和宏
  • 学会等名: 日本基礎老化学会大33回大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Mouse lacking in intracellular superoxide dismutase increased reactive oxygen spices in osteoblasts and suppressed osteoblastic ability leading to osteoporotic phenotypes in bone. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshitomo Saita, Hidetoshi Nojiri, Chizuru Tsuda, Tsuyoshi Miyazaki, Daichi Morikawa, Kazuo Kaneko, Takahiko Shimizu
  • 学会等名: IOF World Congress on Osteoporosis & 10th European Congress on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis
  • 発表場所: Italy
• [学会発表] ntracellular superoxide dismutase deficiency decreased bone mass in vivo by impairment of cell viability and redox balance in osteoblasts. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshitomo Saita, Hidetoshi Nojiri, Chizuru Tsuda, Tsuyoshi Miyazaki, Daichi Morikawa, Kazuo Kaneko, Takahiko Shimizu
  • 学会等名: Thirty-second Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Toronto, Canada
• [学会発表] Anti-apoptotic Molecule Bcl-xL regulates osteoclastic bone resorption via extracellular matrix component expression (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Miyazaki, Mitsuyasu Iwasawa, Yuichi Nagase, Yuho Kadono, Lothar Henninghausen, Takashi Nakamura, Shigeaki Kato, Kozo Nakamura, Sakae Tanaka
  • 学会等名: The 26th NAITO Conference on Osteobioloty Awaji Yumebutai
  • 発表場所: Hyogo, Japan
• [学会発表] 骨関節感染症における好中球上CD64分子発現の発現計測の有用性-第二報告- (2009)
  • 著者名/発表者名: 西野仁寿、松井利浩、小宮明子、田中栄、門野夕峰、中村正樹、宮崎剛、當間重人
  • 学会等名: 第53回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 関節リウマチにおける結晶アルギニンデイミナーゼ4(PAD4)及び抗PAD4抗体の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 木村直樹、宮崎剛、杉原毅彦
  • 学会等名: 第53回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 結晶性関節炎と感染性関節炎の鑑別における好中球CD64値の有用性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 滝田泰人、西野仁寿、濱路博、宮崎剛、松井利浩、小宮明子、田中栄、時村文秋、當間重人
  • 学会等名: 第82回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 博多
• [学会発表] 高齢者TKAにおけるmini-mental state examinationを用いた術前認知機能評価の有用性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮本恵成、濱路博、宮崎剛、穴水依人、時村文秋、石橋英明、山本精三
  • 学会等名: 第82回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 博多
• [学会発表] MuSKは神経筋シナプスの維持に重要であるー研究モデル動物の確立 (2009)
  • 著者名/発表者名: 森秀一、久保幸穂、秋吉沢諭、山田茂、宮崎剛、重本和宏
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第32回大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Anti-apoptotic Molecule Bcl-xL regulates osteoclastic bone resorption via extracellular matrix component expression (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Miyazaki, Mitsuyasu Iwasawa, Yuichi Nagase, Yuho Kadono, Lothar Henninghausen, Takashi Nakamura, Shigeaki Kato, Kozo Nakamura, Sakae Tanaka
  • 学会等名: The 26^<th> NAITO Conference on Osteobioloty
  • 発表場所: Awaji Yumebutai, Hyogo
• [学会発表] Copper/zinc superoxide dismutase deficiency causes low turnover osteopenia (2009)
  • 著者名/発表者名: Chizuru Tsuda, Hidetoshi Nojiri, Yoshitomo Saita, Tsuyoshi Miyazaki, Yusuke Ozawa, Yoshihiro Noda, Daichi Morikawa, Takahiko Shimizu
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 骨関節感染症における好中球上CD64分子発現の発現計測の有用性―第二報告― (2009)
  • 著者名/発表者名: 西野仁寿、松井利浩、小宮明子、田中栄、門野夕峰、中村正樹、宮崎剛、當間重人
  • 学会等名: 第53回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 高齢者TKAにおける mini-mental state examination を用いた術前認知機能評価の有用性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮本恵成、濱路博、宮崎剛、穴水依人、時村文秋、石橋英明、山本精三
  • 学会等名: 第82回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 博多
• [学会発表] MuSKは神経筋シナプスの維持に重要である―研究モデル動物の確立― (2009)
  • 著者名/発表者名: 森秀一、久保幸穂、秋吉沢諭、山田茂、宮崎剛、重本和宏
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第32回大会
  • 発表場所: 横浜
• [図書] 骨・関節と加齢 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮崎剛、田中栄
  • 出版者: ANTI-AGING MEDICEIN
• [図書] 神経筋接合部の異常と筋萎縮 (2010)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏、森秀一、久保幸穂、山田茂、秋好沢諭、宮崎剛
  • 出版者: 老年医学update2010-11