子宮内膜症・エストロゲン依存性婦人科腫瘍の発生・進展機構の分子的解明

• 研究課題/領域番号: 21592089
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 矢野 哲 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (90251264)
• 研究分担者: 中川 俊介 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70270874) ; 平池 修 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20529060)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: エストロゲン / 受容体 / 卵巣癌 / 子宮内膜癌 / 乳癌 / マイクロアレイ / BRCA1 SIRT1 / 漿液性腺癌 / 明細胞腺癌 / 類内膜腺癌 / SNP / 染色体コピー数 / 癌遺伝子 / エストロゲン受容体 / ホルモン依存性腫瘍 / 癌抑制遺伝子 / BRCA1 / SIRT1 / TFII-I / エストロゲン受容体α / エストロゲン受容体β / DBC1

研究概要

乳癌関連遺伝子DBC1はERβと核内で複合体を形成し、ERβの転写活性化能を阻害することが示された。乳腺や卵巣などのERβ含有組織において、DBC1はERβの転写活性に抑制的に作用することにより造腫瘍作用を発揮すると考えられる。またDBC1は、癌抑制遺伝子BRCA1のC末端のBRCTと結合しその転写活性化能を抑制し、BRCA1依存性の生存促進因子SIRT1の発現を抑制するという別経路による造腫瘍性機能も示した。一方、多能性転写因子TFII-IはBRCTと結合しその転写活性化能を促進し、SIRT1の発現を促進するという抗腫瘍性機能を示した。DBC1の造腫瘍性機能とTFII-Iの抗腫瘍性機能のさらなる検討は乳癌発症メカニズムの解明に寄与すると期待される。次に、SNPタイピングアレイと発現マイクロアレイを用いた解析において、上皮性卵巣癌は各組織型により、特に明細胞腺癌と漿液性腺癌の間で染色体コピー数異常と遺伝子発現プロファイルが大きく異なった。これは、各組織型特有の治療戦略を検討していく上で有用であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Multifunctional transcription factor TFII-I is an activator of BRCA1 function (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanikawa M, Wada-Hiraike O, Nakagawa S, Shirane A, Hiraike H, Koyama S, Miyamoto Y, Sone K, Tsuruga T, Nagasaka K, Matsumoto Y, Ikeda Y, Shoji K, Oda K, Fukuhara H, Nakagawa K, Kato S, Yano T, Taketani Y
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 104 ページ: 1349-1355
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rsf-1(HBXAP) expression is associated with advanced stage and lymph node metastasis in ovarian clear cell carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Maeda D, Chen X, Guan B, Nakagawa S, Yano T, Taketani Y, Fukayama M, Wang TL, Shih IeM
  • 雑誌名: Int J Gynecol Pathol 巻: 30 ページ: 30-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rsf-1 (HBXAP) expression is associated with advanced stage and lymphnode metastasis in ovarian clear cell carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Maeda D, Nakagawa S, Yano T
  • 雑誌名: Int J Gynecol Pathol 巻: 30 ページ: 30-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-β1 induces proteinase-activated receptor 2 (PAR2) expression in endometriotic stromal cells and stimulates PAR2 activation-induced secretion of IL-6 (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Osuga Y, Yano T
  • 雑誌名: Hum Reprod 巻: 26 ページ: 1892-1898
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mucosal carcinoma of the fallopian tube coexists with ovarian cancer of serous subtype only : a study of Japanese cases (2010)
  • 著者名/発表者名: Maeda D, Ota S, Takazawa Y, Ohashi K, Mori M, Imamura T, Nakagawa S, Yano T, Taketani Y, Fukayama M
  • 雑誌名: Virchows Arch 巻: 457 ページ: 597-608
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cell polarity regulator hScrib controls ERK activation through a KIM site-dependent interaction (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka K, Pim D, Massimi P, Thomas M, Tomai. V, Subbaiah VK, Kranjec C, Nakagawa S, Yano T, Taketani Y, Myers M, Banks L
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 29 ページ: 5311-5321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological Significance of Loss of ARID1A Immunoreactivity in Ovarian Clear Cell Carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Maeda D, Mao TL, Fukayama M, Nakagawa S, Yano T, Taketani Y, Shih IeM
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 11 ページ: 5120-5128
  • NAID: 120007089060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bilateral microscopic adenocarcinoma of the fallopian tubes detected by an endometrial cytologic smear (2010)
  • 著者名/発表者名: Maeda D, Takazawa Y, Ota S, Takeuchi Y, Seta A, Nakagawa S, Yano T, Taketani Y, Fukayama M
  • 雑誌名: Int J Gynecol Pathol 巻: 29 ページ: 273-277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of DBC1 as a transcriptional repressor for BRCA1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiraike H, Wada-Hiraike O, Nakagawa S, Koyama S, Miyamoto Y, Sone K, Tanikawa M, Tsuruga T, Nagasaka K, Matsumoto Y, Oda K, Shoji K, Fukuhara H, Saji S, Nakagawa K, Kato S, Yano T, Taketani Y
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 102 ページ: 1061-1067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repression of estrogen receptor beta function by putative tumor suppressor DBC1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Koyama S, Wada-Hiraike O, Nakagawa S, Tanikawa M, Hiraike H, Miyamoto Y, Sone K, Oda K, Fukuhara H, Nakagawa K, Kato S, Yano T, Taketani Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 392 ページ: 357-362
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide single-nucleotide polymorphism arrays in endometrial carcinomas associate extensive chromosomal instability with poor prognosis and unveil frequent chromosomal imbalances involved in the PI3-kinase pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Murayama-Hosokawa S, Oda K, Nakagawa S, Ishikawa S, Yamamoto S, Shoji K, Ikeda Y, Uehara Y, Fukayama M, McCormick F, Yano T, Taketani Y, Aburatani H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 29 ページ: 1897-1908
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repression of estrogen receptor beta function by putative tumor suppressor DBC1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Koyama S, Wada-Hiraike O, Nakagawa S, Yano T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 392 ページ: 357-362
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide single-nucleotide polymorphism arrays in endometrial carcinomas associate extensive chromosomal instability with poor prognosis and unveil frequent chromosomal imbalances involved in the PI3-kinase pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Murayama-Hosokawa S, Oda K, Nakagawa S, Yano T
  • 雑誌名: Oncogene (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic mutations are present in all members of the AKT family in endometrial carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Shoji K, Oda K, Nakagawa S, Hosokawa S, Nagae G, Uehara Y, Sone K, Miyamoto Y, Hiraike H, Hiraike-Wada O, Nei T, Kawana K, Kuramoto H, Aburatani H, Yano T, Taketani Y. Reply
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 101 ページ: 1220-1221
  • 査読あり
• [雑誌論文] The oncogenic mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in endometrial carcinomas (2009)
  • 著者名/発表者名: Shoji K, Oda K, Nakagawa S, Hosokawa S, Nagae G, Uehara Y, Sone K, Miyamoto Y, Hiraike H, Hiraike-Wada O, Nei T, Kawana K, Kuramoto H, Aburatani H, Yano T, Taketani Y
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 101 ページ: 145-148
  • 査読あり
• [学会発表] SNP (single nucleotide polymorphism) Typing Arrayを用いたゲノム解析による子宮体部・卵巣同時発生癌の新たな診断方法～転移か同時発生原発癌か～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田悠至、織田克利、中川俊介、平池修、矢野哲
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-08-30
• [学会発表] 乳癌抑制候補遺伝子産物BRCA1は乳癌において核異型度と関連しHER2発現と逆相関する抑制遺伝子の染色体欠失領域(Loss of Hetero zygosity ; LOH)の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 平池春子、平池修、中川俊介、矢野哲
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-08-30
• [学会発表] 転写因子DBC1・TFII-Iの相互作用が、癌抑制遺伝子BRCA1の機能解析及びアポトーシスへ寄与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 谷川道洋、平池修、中川俊介、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] K-Ras変異を有する子宮体癌におけるPI3K-Akt/mTOR阻害剤とMEK阻害剤併用の効果の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 樫山智子、織田克利、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 卵巣類内膜腺癌におけるBRCA1/2を含む癌抑制遺伝子の染色体欠失領域(LOH)の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮坂亞希、織田克利、中川俊介、平池修、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 上皮性卵巣癌におけるBRCA1/2を含む癌抑制遺伝子の染色体欠失領域(Loss of Heterozygosity ; LOH)の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 織田克利、上原ゆり子、中川俊介、平池修、矢野哲、上妻志郎、武谷雄二
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] SNP(single nucleotide polymorphism) Typing Arrayを用いたゲノム解析による子宮体部・卵巣同時発生癌の新たな診断方法～転移か同時発生原発癌か～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田悠至、織田克利、中川俊介、平池修、矢野哲、上妻志郎、武谷雄二
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 乳癌抑制候補遺伝子産物BRCA1は乳癌において核異型度と関連しHER2発現と逆相関する (2011)
  • 著者名/発表者名: 平池春子、平池修、織田克利、中川俊介、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 抗老化分子SIRT1およびその調節因子DBC1の正常ヒト子宮内膜における発現 (2011)
  • 著者名/発表者名: 平池修、小山哲、織田克利、中川俊介、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] PI3K-Akt/mTOR経路を標的とした子宮体癌における分子標的治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 庄司恵子、織田克利、中川俊介、平池修、矢野哲、上妻志郎、武谷雄二
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 子宮体癌におけるPI3K-Akt/mTOR経路阻害剤とMAPK経路阻害剤の併用療法による抗腫瘍効果の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 樫山智子、織田克利、中川俊介、平池修、矢野哲、上妻志郎、武谷雄二
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 家族制乳癌・卵巣癌原因遺伝子BRCA1新規複合体の機能解析～BRCA1・TFII-I・DBC1複合体は細胞周期調節能を持ちアポトーシス経路において重要な役割を担う～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 谷川道洋、平池修、織田克利、中川俊介、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 子宮体癌におけるRas-PI3K/mTOR経路を標的とした治療法とそのバイオマーカー (2010)
  • 著者名/発表者名: 織田克利、庄司恵子、中川俊介、平池修、川名敬、蔵本博行、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第48回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] DBC1はBRCA1との結合を介し生存促進因子SIRT1の活性を直接抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 平池春子、平池修、中川俊介、織田克利、佐治重衡、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 子宮体癌における遺伝子発現異常に基づいた分子標的治療法の探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 織田克利、中川俊介、庄司恵子、池田悠至、細川さつき、宮本雄一郎、平池修、蔵本博行、石川俊平、山本尚吾、油谷浩幸、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 基本転写因子TFII-Iは家族性乳癌・卵巣癌原因遺伝子産物BRCA1のC末端と結合し相互作用することで細胞の正常な発育に寄与する (2010)
  • 著者名/発表者名: 谷川道洋、平池修、織田克利、中川俊介、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 卵巣漿液性腺癌におけるp53, Rb, p16INK4a/ARF遺伝子の染色体コピー数異常 (2010)
  • 著者名/発表者名: 樫山智子、織田克利、中川俊介、平池修、油谷浩幸、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 子宮体癌における染色体不安定性とRAS-PI3K経路の活性化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 織田克利、細川さつき、中川俊介、平池修、川名敬、油谷浩幸、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第15回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Repression of estrogen receptorβfunction by putative tumor suppressor DBC1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Wada-Hiraike O, Koyama S, Yano T, Taketani Y
  • 学会等名: 92^<nd> Annual Meeting of the Endocrine Society : San Diego
  • 発表場所: USA
• [学会発表] 子宮体癌における染色体不安定性の分類に基づくRas-PI3K経路活性化機序の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 織田克利、細川さつき、中川俊介、平池修、川名敬、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ヒト癌抑制蛋白hScribの発現は卵巣明細胞腺癌で著明に低下している (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮本雄一郎、中川俊介、平池修、織田克利、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 転写因子TFII-Iは乳癌・卵巣癌原因遺伝子産物BRCA1のC末端と結合し相互作用することで細胞の正常な発育に寄与する (2010)
  • 著者名/発表者名: 谷川道洋、平池修、小山哲、平池春子、織田克利、中川俊介、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] DBC1はBRCA1との結合を介し生存促進因子SIRT1の活性を直接抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 平池春子、平池修、織田克利、中川俊介、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 乳癌抑制遺伝子DBC1はERβの転写活性化能を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 小山哲、平池修、織田克利、中川俊介、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 子宮体癌ではマイクロサテライト不安定性ではなく高度の染色体不安定性が予後不良と相関する (2010)
  • 著者名/発表者名: 細川さつき、織田克利、中川俊介、上原ゆり子、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Regulation of estrogrn receptor betafunction by putative tumor suppressor DBC1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Koyama S, Hiraike O, Kato S, Yano T, Taketani Y
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌I・II期の予後因子の検討子宮内膜症との関連から (2009)
  • 著者名/発表者名: 鶴賀哲史、川名敬、織田克利、有本貴英、土谷聡、清木孝之、中川俊介、八杉利治、大須賀穣、矢野哲、上妻志郎、武谷雄二
  • 学会等名: 第47回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 癌抑制遺伝子BRCA1と相互作用するDBC1の機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平池春子、平池修、中川俊介、谷川道洋、庄司恵子、宮本雄一郎、曽根献文、鶴賀哲史、松本陽子、織田克利、佐治重衡、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 子宮体癌におけるK-Ras, NF1遺伝子領域の染色体コピー数異常 (2009)
  • 著者名/発表者名: 池田悠至、織田克利、中川俊介、平池修、川名敬、油谷浩幸、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 子宮体癌におけるAKT1(E17K)遺伝子変異の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 庄司恵子、織田克利、中川俊介、平池修、川名敬、油谷浩幸、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ショウジョウバエ癌抑制遺伝子のヒトホモログであるhScribは卵巣明細胞腺癌にて著明に発現低下している (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮本雄一郎、中川俊介、平池修、織田克利、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] アロマターゼインヒビターが奏効した低悪性度子宮内膜間質肉腫の一例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 庄司恵子、織田克利、川名敬、中川俊介、矢野哲、上妻志郎、武谷雄二
  • 学会等名: 第46回日本婦人科腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 新潟
• [学会発表] HPVE6によりユビキチン化を受ける癌抑制蛋白hScribのアポトーシス進行への関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 曾根献文、中川俊介、平池修、織田克利、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第61回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] PIK3CA遺伝子変異によるPI3K経路活性化は浸潤癌への悪性転化を促進する (2009)
  • 著者名/発表者名: 織田克利、庄司恵子、中川俊介、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第61回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 子宮体癌におけるMicrosatellite Instability(MSI)はRas-PI3K経路の遺伝子変異と相関する (2009)
  • 著者名/発表者名: 庄司恵子、織田克利、細川さつき、中川俊介、上原ゆり子、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第61回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 癌抑制遺伝子BRCA1と結合するDBC1の相互作用についての検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平池春子、平池修、小山哲、中川俊介、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第61回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Tunicamycin(TM)は子宮内膜症間質細胞におけるTRAIL誘導性アポトーシスを特異的に増強する (2009)
  • 著者名/発表者名: 長谷川亜希子、大須賀穣、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第61回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] DCB1(deleted in breast cancer 1)のホルモン依存性腫瘍発症への関与に関する基礎的検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小山哲、平池修、宮本雄一郎、平池春子、曽根献文、中川俊介、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 第61回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Microsatellite instability correlates with co-occurring mutations in the phosphatidyl inositol 3-kinase pathway in endometrial adenocarcinomas (2009)
  • 著者名/発表者名: Shoji K, Oda K, Hosokawa S, Nakagawa S, Uehara Y, Kawana K, Fujii T, Yano T, McCormick F, Aburatani H, Taketani Y
  • 学会等名: 100^<th> Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Denver, USA