ADAMTS13の血液流動下における活性発現と抗炎症作用

• 研究課題/領域番号: 21592313
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 救急医学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 西尾 健治 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (60254489)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: VWF / ADAMTS13 / von Willebrand factor / MCAO / 抗炎症作用

研究概要

ADAMTS13はVWFを切断することにより、VWFの機能を抑制しているが、我々は血管傷害部位での止血血栓形成過程においても、止血血栓の内腔進展を抑えている可能性があることを明らかにしてきた。この過程において、ずり応力依存性にADAMTS13の活性が発現されることより、おそらくADAMTS13は血管内皮下組織への血小板粘着は抑えず血栓が内腔進展しだした時にVWFを切断して血栓形成を抑制しており、これらの性質は一般の抗血小板薬のような出血傾向を生じない抗血栓剤となりうる可能性を示唆していた。そこでマウス中大脳動脈閉塞モデル(MCAO)を用いて虚血と炎症の結果である脳虚血再灌流障害に対するADAMTS13の抑制効果を検証した。Adamts13-/-マウスにおいては、MCAO後再灌流領域の血流低下と梗塞範囲の拡大を認めた。さらにADAMTS13ノックアウトマウスではMCAO施行後、血液中のHMGB1が上昇しており、蛍光免疫染色にて梗塞辺縁部penumbra領域の炎症細胞ではHMGB1とMPO(myeloperoxidase)がco-expressionされていた。すなわちADAMTS13は脳内における血栓形成のみならず、炎症の制御にかかわっていることが推定された。またリコンビナントヒトADAMTS13をワイルドタイプマウスに投与し、MCAO実験を行うと、梗塞範囲が非投与群より減少した。以上よりADAMTS13は出血傾向の副作用を有さない抗炎症・抗血栓剤となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] ADAMTS13 gene deletion enhances plasma high-mobility group box1 elevation and neuroinflammation in brain ischemia-reperfusion iniury (2012)
  • 著者名/発表者名: M.Fujioka, 他16名
  • 雑誌名: Neurol Sci 巻: 33 号: 5 ページ: 1107-1115
  • DOI: 10.1007/s10072-011-0913-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAMTS13欠損マウスを用いた脳虚血再灌流障害の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西尾健治
  • 雑誌名: 血栓と循環 巻: 19(2) ページ: 250-253
• [雑誌論文] ADAMTS13の脳梗塞治療薬としての可能性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西尾健治
  • 雑誌名: 血栓止血誌 巻: 21(4) ページ: 405-408
  • NAID: 10026711784
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAMTS13 gene deletion aggravates ischemic brain damage : a possible neuroprotective role of ADAMTS13 by ameliorating postischemic hypoperfusion (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujioka M, Hayakawa K, Mishima K, Kunizawa A, Irie K, Higuchi S, Nakano T, Muroi C, Fukushima H, Sugimoto M, Banno F, Kokame K, Miyata T, Fujiwara M, Okuchi K, and Nishio K
  • 雑誌名: Blood 巻: 115 ページ: 1650-1653
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAMTS 13 gene deletion aggravates ischemic brain damage : a possible neuroprotective role of ADAMTS 13 by ameliorating postischemic hypoperfusion (2010)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Fujioka
  • 雑誌名: Blood 巻: 115 ページ: 1650-1653
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAMTS 13 gene deletion aggravates ischemic brain damage : a possible neuroprotective role ofADAMTS13 by ameliorating postischemic hypoperfusion (2010)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Fujioka
  • 雑誌名: Blood 115 ページ: 1650-1653
  • 査読あり
• [学会発表] The Ratio of ADAMTS13 to VWF-Propeptide Can Reflect the Disease Severity and the Extent of Inflammation of the Patients with Severe Sepsis or Septic Shock (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukushima H, Nishio K, Watanabe T, Seki T, Matsui H, Sugimoto M, Matsumoto M, Fujimura Y, Okuchi K
  • 学会等名: 53^<th> American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] The Ratio of ADAMTS13 to VWF-Propeptide Can Reflect the Disease Severity and the Extent of Inflammation of the Patients with Severe Sepsis or Septic Shock (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Hidetada
  • 学会等名: 53rd ASH Annual Meeting
  • 発表場所: サンディェゴ(米国)
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] TTPとDIC 生体侵襲と血栓止血 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西尾健治
  • 学会等名: SIRS-DIC研究会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2010-07-02
• [学会発表] ADAMTS13の機能-In vitroからマウス脳梗塞モデルまで- (2010)
  • 著者名/発表者名: 西尾健治
  • 学会等名: 第18回 奈良脳神経ネットワーク研究会
  • 発表場所: 奈良県橿原市
  • 年月日: 2010-06-25
• [学会発表] 脳梗塞モデルに対するADAMTS13の効果-マウスを用いたin vivo実験系による検討- (2009)
  • 著者名/発表者名: 西尾健治, 藤岡政行, 福島英賢, 植山徹, 坂野史明, 小亀浩市, 宮田敏行, 奥地一夫
  • 学会等名: 37回日本救急医学総会
  • 発表場所: 盛岡市
  • 年月日: 2009-10-30
• [学会発表] 脳梗塞モデルに対するADAMTS13の効果 ―マウスを用いた in vivo 実験系による検討― (2009)
  • 著者名/発表者名: 西尾健治
  • 学会等名: 37回 日本救急医学総会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2009-10-30
• [学会発表] PROTECTIVE PROPERTY OF ADAMTS13 IN A MOUSE-MODEL OF ISCHEMIC STROKE (2009)
  • 著者名/発表者名: 西尾健治
  • 学会等名: XXII International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2009-07-14
• [学会発表] ADAMTS13の神経保護作用-脳虚血再灌流障害マウスモデルを用いて- (2009)
  • 著者名/発表者名: 西尾健治、藤岡政行、福島英賢、奥地一夫、坂野史明、小亀浩市、宮田敏行
  • 学会等名: 第32回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 小倉
  • 年月日: 2009-06-06
• [学会発表] PROTECTIVE PROPERTY OF ADAMTS13 IN A MOUSE-MODEL OF ISCHEMIC STROKE XXII (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Nishio, M. Fujioka, K. Hayakawa, K. Mishima, M. Fujiwara, F. Banno, K. Kokame, T. Miyata, Y. Shida, M. Sugimoto, T. Ueyama, H. Fukushima, K. Okuchi
  • 学会等名: Congress of The International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Boston