小胞型抑制性アミノ酸運搬体とGABA合成酵素の共役とその慢性疼痛による変化の解析

• 研究課題/領域番号: 21600019
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 疼痛学
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 石橋 仁 生理学研究所, 発達生理学研究系, 准教授 (50311874)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2009年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: GABA / glycine / glutamate / グリシン / グルタミン酸 / パッチクランプ / 慢性疼痛 / 中枢神経系 / 共放出 / IPSC / 培養細胞

研究概要

本研究は、脊髄抑制性シナプス前神経終末部の小胞型抑制性アミノ酸運搬体(VIAAT)とグルタミン酸を基質にGABAを生成する酵素(GAD)に着目して、これらの機能共役の機構を解析し、その生理学的意義を明らかにするとともに、慢性疼痛時の変化を考察することを目的とした。慢性疼痛時には脊髄への感覚入力が高まって脊髄でのグルタミン酸放出が増えると考えられるが、細胞外のグルタミン酸は、抑制性神経終末部に取り込まれてGADとVIAATの共役によりシナプス小胞のGABA濃度を増加させ、グリシンン濃度を低下させることがわかった。また、神経回路活動が活発になることによりGADとVIAATの共役は強化され、一方、神経回路活動が抑制されるとGADの発現が弱まることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] GABA regulates the multidirectional tangential migration of GABAergic interneurons in living neonatal mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Inada H, Watanabe M, Uchida T, Ishibashi H, Wake H, Nemoto T, Yanagawa Y, Fukuda A, Nabekura J.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Taltirelin, a thyrotropin-releasing hormone analog, alleviates mechanical allodynia through activation of descending monoaminergic neurons in persistent inflammatory pain (2011)
  • 著者名/発表者名: Eto K, Kim SK, Nabekura J, Ishibashi H.
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1414 ページ: 50-57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inter-regional contribution of enhanced activity of the primary somatosensory cortex to the anterior cingulated cortex accelerates chronic pain behavior (2011)
  • 著者名/発表者名: Eto K, Wake H, Watanabe M, Ishibashi H, Noda M, Yanagawa Y, Nabekura J
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 31 ページ: 7631-7636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retrochalcone derivatives are positive allosteric modulators at synaptic and extrasynaptic GABA receptors in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Jiang R, Miyamoto A, Martz A, Specht A, Ishibashi H, Kueny-Stotz M, Brouillard R, de Carvalho LP, Goeldner M, Nabekura J, Nielsen M, Grutter T
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 162 ページ: 1326-1339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retrochalcone derivatives are positive allosteric modulators at synaptic and extrasynaptic GABA(A)receptors in vitro. (2011)
  • 著者名/発表者名: Jiang R, Miyamoto A, Martz A, Specht A, Ishibashi H, Kueny-Stotz M, Chassaing S, Brouillard R, de Carvalho LP, Goeldner M, Nabekura J, Nielsen M, Grutter T
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 162 ページ: 1326-1339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endocannabinoids contribute to metabotropic glutamate receptor-mediated inhibition of GABA release onto hippocampal CA3 pyramidal neurons in an isolated neuron/bouton preparation (2010)
  • 著者名/発表者名: Inada H., Maejima T., Nakahata Y., Yamaguchi J, Nabekura J. & Ishibashi H.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 165 ページ: 1377-1389
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase C-related but catalytically inactive protein is required for insulin-induced cell surface expression ofγ-aminobutyric acid type A receptors (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujii M., Kanematsu T., Ishibashi H., Fukami K., Takenawa T., Nakayama K. I., Moss S. J., Nabekura J., Hirata M.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 285 ページ: 4837-4846
  • 査読あり
• [雑誌論文] GABA_A receptor subunit alteration-dependent diazepam insensitivity in the cerebellum phospholipase C-related inactive protein knockout mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Mizokami A. Tanaka H., Ishibashi H.(Equal contribution), Umebayashi H., Fukami K., Takenawa T., Nakayama K. I., Yokoyama T., Nabekura J., Kanematsu T., Hirata M.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 114 ページ: 302-310
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depolarizing shif in the GABA-induced current reversal potential by lidocaine hydrochloride (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakahata Y., Miyamoto A., Watanabe M., Moorhouse A. J., Nabekura J., Ishibashi H.
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1345 ページ: 19-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depolarizing shift in the GABA-induced current reversal potential by lidocaine hydrochloride. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakahata Y, Miyamoto A, Watanabe M, Moorhouse AJ, Nabekura J, Ishibashi H.
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1345 ページ: 19-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Excitation of locus coeruleus noradrenergic neurons by thyrotropin-releasing hormone (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi H., Nakahata Y., Eto K. & Nabekura J.
  • 雑誌名: Journal of Physiology 巻: 587 ページ: 5709-5721
  • 査読あり
• [雑誌論文] Excitation of locus coeruleus noradrenergic neurons by thyrotropin-releasing hormone (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi H, Nakahata Y, Eto K, Nabekrua J
  • 雑誌名: Journal of Physiology 587 ページ: 5709-5721
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endocannabinoids contribute to metabotropic glutamate receptor-mediated inhibition of GABA release onto hippocampal CA3 pyramidal neurons in an isolated neuron/bouton preparation (2009)
  • 著者名/発表者名: Inada H, Maejima T, Nakahata Y, Yamaguchi J, Nabekura J, Ishibashi H
  • 雑誌名: Neuroscience 165 ページ: 1377-1389
  • 査読あり
• [学会発表] グリシンとGABA共放出シナプスにおけるシナプス伝達制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石橋仁、山口純弥、中畑義久、鍋倉淳一
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 松本文化会館(松本市)
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] グリシンとGABA共放出シナプスにおけるシナプス伝達制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石橋仁
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 松本文化会館(長野県松本市)
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] TRHの慢性疼痛に対する作用とその機序 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石橋仁
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] 慢性疼痛における一次体性感覚野の神経活動とその役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石橋仁、江藤圭、金善光、鍋倉淳一
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: (誌上発表)
  • 年月日: 2011-03-24
• [学会発表] フラボノイド由来RetrochalconeのGABA_A受容体における増強作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮本愛喜子、Jiang R, Goeldner M, Nielsen M, Grutter T,鍋倉淳一、石橋仁
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会、第116回日本解剖学会総会・全国学術集会合同大会震災により大会中止
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
• [学会発表] マウス外側上オリーブ核ニューロンにおけるシナプス入力修飾の発達変化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 平尾顕三、石橋仁、鍋倉淳一
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会、第116回日本解剖学会総会・全国学術集会合同大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
• [学会発表] 慢性疼痛における大脳皮質一次体性感覚野の神経活動とその役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石橋仁、江藤圭、金善光、鍋倉淳一
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、(横浜市)
• [学会発表] ラット青斑核ノルアドレナリン神経細胞におけるTRHの興奮作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石橋仁、中畑義久、江藤圭、鍋倉淳一
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2010-03-18
• [学会発表] Functional suppression of K^+-Cl^-cotransporter2(KCC2) by lidocaine (2010)
  • 著者名/発表者名: 中畑義久、渡部美穂、Andrew Moorhouse、鍋倉淳一、石橋仁
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸市)
• [学会発表] ラット青斑核ノルアドレナリン神経細胞におけるTRHの興奮作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石橋仁、中畑義久、江藤圭、鍋倉淳一
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪市)
• [学会発表] Excitation of locus coeruleus noradrenergic neurons by thyrotropin-releasing hormone (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi H, Nakahata Y, Eto K, Nabekura J.
  • 学会等名: 39th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago(USA)
• [学会発表] In vivo two-photon calcium imaging of neuronal activities in layer 2/3 primary somatosensory cortex in inflammatory chronic pain (2009)
  • 著者名/発表者名: Eto K, Wake H, Ishibashi H, Noda M, Nabekura J.
  • 学会等名: 39th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago(USA)
• [学会発表] Excitation of locus coeruleus noradrenergic neurons by thyrotropin-releasing hormone (2009)
  • 著者名/発表者名: 中畑義久、江藤圭、鍋倉淳一、石橋仁
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋市)
• [学会発表] In vivo two-photon calcium imaging of neuronal activities in primary somatosensory cortex in inflammatory chronic pain (2009)
  • 著者名/発表者名: 江藤圭、和氣弘明、石橋仁、野田百美、鍋倉淳一
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋市)