小分子阻害剤によるプロリン異性化酵素の細胞周期進行における役割の解析

• 研究課題/領域番号: 21603017
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 渡邉 信元 独立行政法人理化学研究所, 化合物ライブラリー評価研究チーム, チームヘッド (90221689)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2009年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: タンパク質リン酸化 / イソメラーゼ / 脱リン酸化酵素 / 細胞周期 / Pin1 / タンパク質間相互作用 / タンパク質乾燥後作用

研究概要

蛍光タンパク質融合Pin1の基質リン酸化ペプチドへの結合を測定することで簡便なPin1阻害小分子探索系を構築し、Pin1阻害小分子を探索・単離した。その小分子を用いてPin1の細胞分裂への役割を化学生物学的に解析することを目的とした研究を行った。Pin1の活性は細胞周期の分裂期からの離脱時におけるリン酸化制御に重要であることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] SCF β TrCP mediates stress-activated MAP kinase-induced Cdc25B degradation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uchida, S, et al.
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 124 号: 16 ページ: 2816-2825
  • DOI: 10.1242/jcs.083931
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structure of the predicted phospholipase LYPLAL1 reveals unexpected functional plasticity in spite of close relationship to acyl protein thioesterases (2012)
  • 著者名/発表者名: Burger, M., Zimmermann, TJ., Kondoh, Y., Stege, P., Watanabe, N., Osada, H., Waldmann, H., and Vetter, IR.
  • 雑誌名: J Lipid Res 巻: 53 ページ: 43-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structure of the predicted phospholipase LYPLAL1 reveals unexpected functional plasticity despite close relationship to acyl protein thioesterases (2012)
  • 著者名/発表者名: Burger, M., Zimmermann, T. J., Kondoh, Y., Stege, P., Watanabe, N., Osada, H., Waldmann, H. & Vetter, I. R
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 巻: 53 号: 1 ページ: 43-50
  • DOI: 10.1194/jlr.m019851
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCFβTrCP mediates stress-activated MAP kinase-induced Cdc25B degradation (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchida, S., Watanabe, N., Kudo, Y., Yoshioka, K., Matsunaga, T., Ishizaka, Y., Nakagama, H., Poon, R. Y. C., and Yamashita, K.
  • 雑誌名: J. Cell Science 巻: 124 ページ: 2816-2825
  • 査読あり
• [雑誌論文] A coumarin-based HIV-1 VPR inhibitor, interacts with a hydrophobic region of VPR (2011)
  • 著者名/発表者名: Ong, EB., Watanabe, N., Saito, A., Futamura, Y., Abd El Galil, K. H., Koito, A., Najimudin, N., Osada, H. Vipirinin
  • 雑誌名: J Biol. Chem. 巻: 286 ページ: 14049-14056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vipirinin, a coumarin-based HIV-1 Vpr inhibitor, interacts with a hydrophobic region of VPR (2011)
  • 著者名/発表者名: Ong E. B., et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 286 号: 16 ページ: 14049-14056
  • DOI: 10.1074/jbc.m110.185397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mapping of the interaction sites between Wee1 kinase and the regulatory b-subunit of protein kinase CK2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Olsen, BB., Kreutzer, N., Watanabe, N., Holm, T. Guerra, B.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 36 ページ: 1175-1182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mapping of the interaction sites between Wee1 kinase and the regulatory beta-subunit of protein kinase CK2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Olsen Birgitte B
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 36 ページ: 1175-1182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polo-like kinase 1 phosphorylates and regulates Bcl-xL during pironetin-induced apoptosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Tamura, Y., Simizu, S., Muroi, M., Takagi, S., Kawatani, M., Watanabe, N., and Osada, H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 28 ページ: 107-116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency in chromosome congression by the inhibition of PLK1 polo box domain-dependent recognition (2009)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, N., Sekine, T., Takagi, M., Iwasaki, J., Imamoto, N., Kawasaki, H. and Osada, H.
  • 雑誌名: J Biol. Chem. 巻: 284 ページ: 2344-2353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polo-like kinase 1 phosphorylates and regulates Bcl-x_L during pironetin-induced apoptosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Tamura, Y., et al
  • 雑誌名: Oncogene 28 ページ: 107-116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency in chromosome congression by the inhibition of PLK1 polo box domain-dependent recognition (2009)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, N., et al
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 2344-2353
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: 渡辺信元
  • 雑誌名: がん化学療法・分子標的治療 update 第2章 がん化学療法の標的 3. 細胞周期(中外医学社) ページ: 19-26
• [雑誌論文] Mapping of the interaction sites between Weel kinase and the regulatory beta-subunit of protein kinase CK2
  • 著者名/発表者名: Olsen, B., et al
  • 雑誌名: Int.J.Oncology (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Role of peptidyl prolyl cis-trans isomerase Pin1 on M-phase progression (2011)
  • 著者名/発表者名: 渡邉信元ら
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] 新規リン酸化反応による分裂期キナーゼPlk1の活性制御メカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 笠原広介, ら
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1の小分子阻害剤の分裂期進行への影響の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 渡邉信元ら
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋市)
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] Validation of NPDepo compounds through various assay systems (2011)
  • 著者名/発表者名: 近藤恭光, ら
  • 学会等名: 京都大学グローバルCOE-基幹研究所合同シンポジウム
  • 発表場所: 理研(和光市)
• [学会発表] 新しいHIV-1Vpr阻害小分子によるVprの活性部位解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: Eugene Ong
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会(BMB2010)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] SCFβTrCPによるCdc25B分解におけるPEST配列の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 内田早苗
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会(BMB2010)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Role of phosphorylation dependent protein-protein interaction on the cell cycle progression (2010)
  • 著者名/発表者名: Nobumoto Watanabe
  • 学会等名: MEXT Priority Research Project "Cell Proliferation Control" International Symposium Cell Cycle and Cell Differentiation From A to Z
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-11-04
• [学会発表] 小分子阻害剤を用いたPin1のM期進行への役割の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 渡邉信元
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 14-3-3タンパク質阻害小分子探索系の構築 (2010)
  • 著者名/発表者名: 真田英美子
  • 学会等名: 第14回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-07-08
• [学会発表] リン酸化特異的プロリン異性化酵素Pin1阻害小分子の探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 渡邉信元ら
  • 学会等名: 第14回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-07-07
• [学会発表] RIKEN NPDepoから単離した新しいHIV-1Vpr阻害小分子とその構造活性相関解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: Eugene Ong
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第5回年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-05-18
• [学会発表] A small molecule inhibitor of phosphorylation-dependent protein-protein interaction (2010)
  • 著者名/発表者名: 渡辺信元., et al.
  • 学会等名: 8th Joint Conference of the American Association for Cancer Research and the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: ハワイ州、ワイコロア
  • 年月日: 2010-02-09
• [学会発表] Role of peptidyl prolyl isomerization during M-phase progression (2009)
  • 著者名/発表者名: 渡辺信元, 他
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] ポロボックス領域依存結合を阻害する小分子化合物の探索 (2009)
  • 著者名/発表者名: 渡辺信元, 他
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-10-02
• [図書] 細胞分裂期を制御する蛋白質分解システム (2010)
  • 著者名/発表者名: 渡邉信元
  • 出版者: 共立出版
• [図書] がん化学療法・分子標的治療update第2章がん化学療法の標的3.細胞周期 (2009)
  • 著者名/発表者名: 渡辺信元、長田裕之
  • 出版者: 中外医学社
• [備考]
  • URL: http://www.riken.jp/r-world/research/lab/asi/cl-vali/index.html