舞踏病原因遺伝子VPS13Aによる神経細胞死制御機構

• 研究課題/領域番号: 21650090
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 佐野 輝 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 教授 (30178800)
• 研究分担者: 岸田 昭世 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 教授 (50274064)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2010年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2009年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: 有棘赤血球舞踏病 / VPS13A / chorein / chorein結合タンパク質 / 調節性小胞輸送 / 神経細胞死 / 統合失調症 / 気分障害 / CNV / 上位運動ニューロン

研究概要

有棘赤血球舞踏病の責任遺伝子はVPS13A遺伝子でありその遺伝子産物であるchoreinは酵母VPS13のヒトホモログである。しかし現在までchoreinの生理的な機能についてはほとんど明らかになっておらず有棘赤血球舞踏病の神経細胞死のメカニズムについてはいまだ不明である。本研究ではVPS13A遺伝子産物であるchoreinの細胞内での生理的な機能の解明とVPS13A遺伝子の機能失型変異による細胞死のメカニズムの分子機構の解明を目標として行った。choreinの機能解明の足掛かりとしてchoreinと相互作用する分子の同定を行った。一般的なtwo-hybrid法による検索の場合、膜蛋白質や極端に分子量の大きい分子の同定がシステム上,困難であると考えられる。そこで、単一標品に精製した遺伝子工学的に作成したヒトchoreinペプチドをカラムに固定化し、動物脳抽出液を出発点として、chorein結合タンパク質をアフィニティクロマトグラフィにより精製した。さらに、二次元電気泳動と質量分析を行ったところ、細胞内でchoreinと相互作用する候補分子として調節性小胞輸送に関わるタンパク質を同定した。さらに神経成長因子を加えることにより神経分化誘導させたPC12細胞を用いて、同分子とchoreinの局在を免疫蛍光染色法により解析したところ、神経突起の先端部で共在していることを確認した。本研究により、choreinは小胞輸送系に関与し、神経細胞においては神経伝達物質などの分泌に関わることが示唆される結果を得た。すなわち有棘赤血球舞踏病においては、choreinの機能喪失により神経伝達物質の調節性分泌機構に破綻が及び神経変性に至る可能性が示唆され、小胞輸送系と神経細胞死の関連について今後のさらなる研究につながるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Comprehensive analysis of the genes responsible for neuroacanthocytosis in mood disorder and schizophrenia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimo H, Nakamura M, Tomiyasu A, Ichiba M, Ueno SI, Sano A.
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 69 ページ: 196-202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial DNA deletion mutations in patients with neuro psychiatric symptoms. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Nakamura M, Ichiba M, Tomiyasu A, Shimo H, Higuchi I, Ueno S, Sano A
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 69 ページ: 331-336
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adult-type metachromatic leukodystrophy with compound heterozygous ARSA mutations : A case report and phenotypic comparison with a previously reported case. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Nakamura M, Ichiba M, Matsuda M, Kato M, Shiokawa N, Shimo H, Tomiyasu A, Mori S, Tomiyasu Y, Ishizuka T, Inamori Y, Okamoto Y, Umehara F, Arimura K, Nakabeppu Y, Sano A.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 巻: 65 ページ: 105-108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chorea-acanthocytosis with upper motor neuron degeneration and 3419_3420 delCA and 3970_3973 delAGTC VPS13A mutations (2010)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Nishie M, Ichiba M, Nakamura M, Mori F, Ogawa M, Kaimori M, Sano A, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 119 ページ: 271-273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive association of the PDE4B(phosphodiesterase 4B)gene with schizophrenia in the Japanese population (2009)
  • 著者名/発表者名: Numata S, Ueno SI, Iga JI, Song H, Nakataki M, Tayoshi S, Sumitani S, Tomotake M, Itakura M, Sano A, Ohmori T
  • 雑誌名: J Psychiatr Res 43 ページ: 7-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression and association analyses of the PDE4B(Phosphodiesterase 4B)gene in major depressive disorder in the Japanese Population (2009)
  • 著者名/発表者名: Numata S, Iga JI, Nakataki M, Tayoshi S, Taniguchi K, Sumitani S, Tomotake M, Takahashi T, Itakura M, Kamegaya Y, Tatsumi M, Sano A, Asada T, Kunugi H, Ueno SI, Ohmori T
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 150B ページ: 527-34
  • 査読あり
• [学会発表] Integrated approaches of psychiatry and neurology-from a clinical psychiatric perspective- (2009)
  • 著者名/発表者名: Akira Sano
  • 学会等名: 第52回日本神経化学会 シンポジウム「精神医学と神経学の統合的展開」
  • 発表場所: 群馬県伊香保温泉
• [図書] 5.有棘赤血球を伴う舞踏病/有棘赤血球舞踏病chorea-acanthocytosis;症候群ハンドブック (2010)
  • 著者名/発表者名: 中村雅之、佐野輝
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 5.有棘赤血球を伴う舞踏病/マックレオド症候群McLeod syndrome;症候群ハンドブック (2010)
  • 著者名/発表者名: 中村雅之、佐野輝
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 5.有棘赤血球を伴う舞踏病/ハンチントン病類型Huntington disase-like 2;症候群ハンドブック (2010)
  • 著者名/発表者名: 中村雅之、佐野輝
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 5.有棘赤血球を伴う舞踏病/パントテン酸キナーゼ関連神経変性症pantothenate kinase neurodegeneration (PKAN);症候群ハンドブック (2010)
  • 著者名/発表者名: 中村雅之、佐野輝
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 5.診断に役立つ遺伝子異常(点突然変異以外);臨床精神医学第39巻増刊号 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中村雅之、佐野輝
  • 出版者: アークメディア