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アクチン・アクチン結合蛋白質相互作用を阻害する小分子化合物の解析

研究課題

研究課題/領域番号 21658043
研究種目

挑戦的萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 生物生産化学・生物有機化学
研究機関筑波大学

研究代表者

臼井 健郎  筑波大学, 大学院・生命環境科学研究科, 准教授 (60281648)

研究期間 (年度) 2009 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2010年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2009年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワードアクチン / アクチン結合蛋白質 / 相互作用阻害剤 / Chemical Biology
研究概要

昨年に引き続き、我々が見出したアクチン-アクチン結合蛋白質の結合を阻害する薬剤の解析を進めた。これまで結合阻害が見られるアクチン結合蛋白質はプレクチンやスペクトリンなど、アクチン結合ドメインにカルポニンホモロジー(CH)ドメインを有することを見出していた。そこで今年度はまず、CHドメイン以外のアクチン結合ドメインを持った蛋白質とアクチンとの結合を阻害するか検討を行った。その結果、コータクチンやミオシンなどのアクチン結合蛋白質との結合も阻害することが明らかとなった。さらにディファレンシャルスキャニングフルオロメトリーを用いた測定により、薬剤がG-アクチンのみならず、F-アクチンとも直接結合することが明らかとなった。以上の結果から、この薬剤はG-アクチン及びF-アクチンと直接結合し、さまざまなアクチン結合蛋白質との結合を阻害することが明らかとなった。複数のアクチン結合ドメインを有するアクチン結合蛋白質との結合を阻害することから、アクチンと結合することでアクチン構造を大きく変化させている可能性が高くなった。
さらに生合成類縁体を用いた解析より薬剤構造中のエポキサイドは、1)アクチンとの結合には直接関与していないが、共有結合を介して阻害を安定化させること、2)細胞膜透過性に重要なことが、また、水酸基のメチル化(メトキシ基)が活性に重要なことが明らかとなった。現在、共有結合する性質を利用して、アクチン上の結合部位の同定を行っているところである。

報告書

(2件)
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2011 2010 2009 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (3件) 図書 (1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Microarray-based target identification using drug-hypersensitive fission yeast expressing ORFeome.2011

    • 著者名/発表者名
      Arita, Y., et. al.
    • 雑誌名

      Molecular Biosystems

      巻: 7 ページ: 1463-1472

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Application of proteomic profiling based on 2-DIGE for classification of compoupds according to the mechanism of action.2010

    • 著者名/発表者名
      Muroi, M., et. al.
    • 雑誌名

      Chemistry & Biology

      巻: 28 ページ: 460-470

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Irciniastatin A induces JNK activatiom that is involved in caspase-8-dependent apoptosis via the mitochondrial pathway2010

    • 著者名/発表者名
      Chinen, T., et. al.
    • 雑誌名

      Toxicology Letters

      巻: 199 ページ: 341-346

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Syntheses and biological evaluation of irciniastatin A and the C1-C2 alkyne analogue.2010

    • 著者名/発表者名
      Watanabe T., et al.
    • 雑誌名

      Organic Letters 12

      ページ: 1040-1043

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Garbled messages and corrupted translations2010

    • 著者名/発表者名
      Schneider-Poetsch T., et al
    • 雑誌名

      Nature Chemical Biology 6

      ページ: 189-198

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The cytotoxic macrolide FD-891 induces caspase-8-dependent mitochondrial release of cytochrome c and subsequent apoptosis in human leukemia Jurkat cells.2009

    • 著者名/発表者名
      Inaba S., et al.
    • 雑誌名

      Journal of Antibiotics 62

      ページ: 507-512

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] FD-891の作用機構解析2011

    • 著者名/発表者名
      竹内美穂、臼井健郎
    • 学会等名
      日本農芸化学会2011年度(平成23年度)大会
    • 発表場所
      京都女子大学
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 蛋白質-蛋白質相互作用阻害剤の解析2010

    • 著者名/発表者名
      臼井健郎
    • 学会等名
      日本農芸化学会東北北海道支部合同第11回若手シンポジウム
    • 発表場所
      モンタナリゾート岩沼(宮城県岩沼市)
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 天然由来生理活性物質(バイオプローブ)の標的分子同定2009

    • 著者名/発表者名
      臼井健郎
    • 学会等名
      日本動物細胞工学会
    • 発表場所
      つくば国際会議場(茨城県)
    • 年月日
      2009-07-25
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [図書] Chapter 12 "Data on Small Molecules and Their Target Proteins" in Prote in Targeting with Small Molecules(H.Osada, ed.)2009

    • 著者名/発表者名
      Usui T., Saito A., Osada H
    • 総ページ数
      289
    • 出版者
      Wiley
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.sakura.cc.tsukuba.ac.jp-~usui/index/index.html

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.sakura.cc.tsukuba.ac.jp/~usui/index/index.html

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2016-04-21  

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