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薬物間相互作用を利用したシスプラチン腎症の防御とがん化学療法への応用

研究課題

研究課題/領域番号 21659039
研究種目

挑戦的萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 医療系薬学
研究機関京都大学

研究代表者

乾 賢一  京都大学, 医学研究科, 名誉教授 (70034030)

研究分担者 米澤 淳  京都大学, 医学研究科, 助教 (90452341)
研究期間 (年度) 2009 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2010年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2009年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
キーワード薬学 / 毒性学 / トランスポータ / 薬物体内動態 / 副作用 / シスプラチン
研究概要

昨年度までに、有機カチオントランスポータOCT2の阻害によって、シスプラチンの腎毒性を軽減できることを明らかにした。本年度は、さらに排出型トランスポータMATE1の影響を検討した。Mate1ノックアウトマウスにシスプラチンを投与すると、野生型に比べて強い腎毒性が観察された。さらに、シスプラチンの腎蓄積の上昇も観察された。また、Mate1阻害薬ピリメタミンの同時投与によっても腎毒性は増強された。したがって、遺伝子多型や薬物間相互作用によるMATE1の阻害抑制は、シスプラチンを用いた化学療法時に腎毒性の危険性を増大させることが示唆された。
また、OCT2阻害薬共存による抗腫瘍効果への影響を検討した。様々な肺がん由来細胞においてOCT2の発現はほとんど観察されず、OCT2阻害薬シメチジン共存による細胞毒性への影響は認められなかった。また、ヒトがん由来cDNAパネルを用いて、各種腫瘍組織におけるOCT2発現変化を検討したが、ほとんどの細胞でOCT2の発現は認められなかった。したがって、OCT2の阻害薬はシスプラチンの抗腫瘍効果への影響はほとんどないことが明らかとなった。
以上より、シスプラチンの腎毒性発現には、血管側に発現する有機カチオントランスポータOCT2が関与することが示された。一方、排出トランスポータMATE1はシスプラチン腎症の保護因子となり、薬物間相互作用等におけるMATE1の機能阻害は、腎毒性の危険因子の一因となることが示唆された。

報告書

(2件)
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2011 2010 2009

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (7件)

  • [雑誌論文] Organic cation transporter OCT/SLC22A and H+/organic cation antiporter MATE/SLC47A are key molecules for nephrotoxicity of platinum agents.2011

    • 著者名/発表者名
      Yonezawa, A., et al.
    • 雑誌名

      Biochemical Pharmacology

      巻: 81(Review) ページ: 563-568

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Disruption of multidrug and toxin extrusion MATE1 potentiates cisplatin-induced nephrotoxicity.2010

    • 著者名/発表者名
      Nakamura, T., et al.
    • 雑誌名

      Biochemical Pharmacology

      巻: 80 ページ: 1762-1767

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Heterozygous variants of multidrug and toxin extrusions (MATE 1 and MATE2-K) have little influence on the disposition of metformin in diabetic patients2010

    • 著者名/発表者名
      Toyama K, et al.
    • 雑誌名

      Pharmacogenetics and Genomics Vol. 20

      ページ: 135-138

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of human multidrug and toxin extrusion 1 in the drug interaction between cimetidine and metformin in renal epithelial cells2009

    • 著者名/発表者名
      Tsuda M, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 329

      ページ: 185-191

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Protective effect of concomitant administration of imatinib on cisplatin-induced nephrotoxicity focusing on renal organic cation transporter OCT 22009

    • 著者名/発表者名
      Tanihara Y, et al.
    • 雑誌名

      Biochemical Pharmacology Vol. 78

      ページ: 1263-1271

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] H+/有機カチオンアンチポータMATE1ノックアウトマウスにおけるシスプラチン誘発腎毒性の増強2010

    • 著者名/発表者名
      中村高規, 他
    • 学会等名
      第32回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • 発表場所
      富山国際会議場、富山市
    • 年月日
      2010-11-29
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Flux of platinum agents by MATE2-K rather than MATE1 in the double transfectants with basolateral OCT2 in M-DCK monolayers2010

    • 著者名/発表者名
      Sato, T., et al.
    • 学会等名
      Pharmaceutical Sciences World Congress 2010
    • 発表場所
      ニューオーリンズ、アメリカ(招待)
    • 年月日
      2010-11-14
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Renal Organic Cation Transporter, OCT & MATE : From Drug Discovery to Clinical Applications.2010

    • 著者名/発表者名
      Yonezawa, A., et al.
    • 学会等名
      International symposium "An Interated Approach to the Physiology of Organic Cation Transporters"
    • 発表場所
      ゲッティンゲン、ドイツ(招待講演)
    • 年月日
      2010-10-15
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] OCT2/MATE2-K double transfectant, as an in vitro model of renal handling of cationic drugs in human kidney.2010

    • 著者名/発表者名
      Sato.T, et al.
    • 学会等名
      日本薬物動態学会第25年会
    • 発表場所
      大宮ソニックシティ、大宮市
    • 年月日
      2010-10-06
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 有機カチオン排出トランスポーターMate1 KOマウスと薬物性腎障害2010

    • 著者名/発表者名
      米澤淳, 他
    • 学会等名
      FRONT-J第2回学術集会
    • 発表場所
      グランドプリンスホテル新高輪、東京
    • 年月日
      2010-08-21
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] シスプラチンの腎毒性発現におけるH+/有機カチオンアンチポータMATE1の役割2010

    • 著者名/発表者名
      中村高規, 他
    • 学会等名
      日本薬剤学会第25年会
    • 発表場所
      あわぎんホール徳島県郷土文化会館、徳島市
    • 年月日
      2010-05-13
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 単離近位尿細管を用いたマイクロアレイ解析 : シスプラチン腎症増悪を反映する分子の探索2010

    • 著者名/発表者名
      小澤愛子, 他
    • 学会等名
      日本薬学会第130年会
    • 発表場所
      岡山コンベンションセンター (岡山)
    • 年月日
      2010-03-28
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2016-04-21  

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