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脂質脱リン酸化酵素阻害によるリソソーム機能賦活・長寿モデルマウスの開発

研究課題

研究課題/領域番号 21659067
研究種目

挑戦的萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 医化学一般
研究機関秋田大学

研究代表者

佐々木 雄彦  秋田大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50333365)

研究分担者 小藤 智史  秋田大学, 大学院・医学系研究科, 特任助教 (00508153)
高須賀 俊輔  秋田大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (90375262)
山崎 正和  秋田大学, 大学院・医学系研究科, 特任准教授 (40373378)
研究期間 (年度) 2009 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2010年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2009年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワードリン脂質 / イノシトールリン脂質 / 長寿
研究概要

イノシトールリン脂質の一つであるPI(3,5)P_2が消失しているphosphatidylinositol phosphatekinase typeIII (PIPK III)遺伝子欠損細胞ではリソソーム機能が大幅に低下していることを見出した。さらに、この知見に基づき新たに作製した神経細胞特異的PIPK III欠損マウスは、神経細胞特異的にオートファジーを阻害したマウスと同様の表現型を示し、短寿命となった。そこで、逆に細胞内のPI(3,5)P_2を増大させることでリソソーム機能を賦活化し、タンパク質分解経路を亢進させて、長寿マウスを樹立できないかと試みた。このために、ホスファチジルイノシトール3,5-二リン酸を分解するイノシトールリン脂質ボスファターゼSac3に着目し、その活性消失変異体をゲノムに置換挿入する形で、Sac3活性消失変異体ノックインマウスを作製した。しかし、残念ながら、このマウスは短寿命の表現型を呈した。[^<32>P]無機リン酸、[^3H]myo-inositol標識した細胞から、脂質を抽出し、脱アシル化したのち、HPLCにより分離を行うことで、細胞内イノシトールリン脂質量を測定したところ、予想に反して、ボスファチジルイノシトール3,5-二リン酸レベルは低下していた。培養細胞での共発現実験でSac3とPIPK IIIが直接会合することが確認されたことから、Sac3は分解酵素としてのみならずPIPK IIIの活性制御因子としても機能することが示唆された。今後、PIPK IIIの過剰発現や他のボスファターゼの機能阻害によって、検討を継続する予定である。

報告書

(2件)
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2011 2010 2009 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (2件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] The Ptdlns(3,4)P_2 phosphatase INPP4A is a suppressor of excitotoxic neuronal death.2010

    • 著者名/発表者名
      Sasaki J., et al.
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 465 ページ: 497-501

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Allergic airway hyperresponsiveness, inflammation, and remodeling donot develop in phosthoinositide 3-kinase γ-deficient mice2009

    • 著者名/発表者名
      Takeda M., et al.
    • 雑誌名

      J Allergy Clin Immunol. 123

      ページ: 805-812

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mammalian phosphoinositide kinases and phosphatases.2009

    • 著者名/発表者名
      Sasaki T., et al.
    • 雑誌名

      Prog Lipid Res. 48

      ページ: 307-343

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sequential regulation of DOCK2 dynamics by two phospholipids during neutrophil chemotaxis.2009

    • 著者名/発表者名
      Nishikimi A, et al.
    • 雑誌名

      Science 324

      ページ: 384-387

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Role for 3-Phosphoinositide Metabolism in vivo.2011

    • 著者名/発表者名
      Sasaki, T.
    • 学会等名
      Keystone Symposium "PI 3-Kinase Signaling Pathways"
    • 発表場所
      Keystone, CO, USA
    • 年月日
      2011-02-14
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] In vivo Role of Inositol Polyphosphate Phosphatase 4A.2009

    • 著者名/発表者名
      Sasaki, T.
    • 学会等名
      Keystone Symposium
    • 発表場所
      Olympic Valley, CA, USA
    • 年月日
      2009-04-26
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [図書] 分子から個体へと深化する 脂質生物学2010

    • 著者名/発表者名
      佐々木雄彦、横溝岳彦、竹縄忠臣
    • 総ページ数
      237
    • 出版者
      羊土社
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.med.akita-u.ac.jp/~bisei/

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書

URL: 

公開日: 2009-04-01   更新日: 2016-04-21  

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