核移植によるノックアウトウサギ病態モデルの作製及び動脈硬化研究への応用

• 研究課題/領域番号: 21659078
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 範 江林 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (60272192)
• 研究分担者: 小池 智也 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 助教 (40432158) ; 柴田 信光 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 医学研究員 (40452130)
• 連携研究者: 手塚 英夫 山梨大学, 総合分析実験センター, 准教授 (70155456)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,370千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 270千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2009年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
• キーワード: CETP / 核移植 / クローン / HDL / 動脈硬化 / ノックアウト / 遺伝子導入 / ウサギ / 動脈硬化モデル / 高脂血症 / トランスジェニック / モデル動物

研究概要

疾患関連遺伝子の解析や治療標的候補蛋白の同定には、遺伝子導入動物(特に遺伝子改変マウス)の使用は医学分野において不可欠な研究手法である。しかし、汎用されているマウスの脂質代謝系と心臓血管系がヒトとは大いに異なっているため、高脂血症や動脈硬化といった脂質代謝異常、心臓血管疾患の研究に不適当であることが指摘されてきた。本研究ではウサギCETP遺伝子をターゲットし、核移植によりCETP・ノックアウトウサギを作製することを試みた。

研究成果

• [雑誌論文] Endothelial lipase mediates hdl levels in normal and hyperlipidemic rabbits (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhang J, Yu Y, Nakamura K, Koike T, Waqar AB, Zhang X, Liu E, Nishijima K, Kitajima S, Shiomi M, Qi Z, Yu J, Graham MJ, Crooke RM, Ishida T, Hirata K, Hurt-Camejo E, Chen YE, Fan J
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 19 ページ: 213-226
  • NAID: 130004444589
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-reactive protein is associated with the progression of acute embolic stroke in rabbit model (2012)
  • 著者名/発表者名: Yu Q, Lin Y, Yang P, Wang Y, Zhao S, Yang P, Fan J, Liu E
  • 雑誌名: J Thromb Thrombolysis 巻: 33 ページ: 301-307
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-reactive protein levels are associated with the progression of atherosclerotic lesions in rabbits (2012)
  • 著者名/発表者名: Yu Q, Li Y, Wang Y, Zhao S, Yang P, Chen Y, Fan J, Liu E
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 27 ページ: 529-535
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-dose rosiglitazone is pro-atherogenic in cholesterol-fed rabbits (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Cheng F, Chen Y, S. Z, Yu Q, Fan J, Liu E
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-reactive protein levels are associated with the progression of atherosclerotic lesions in rabbits (2012)
  • 著者名/発表者名: Yu Q, et al
  • 雑誌名: Histol Histopatol 巻: 27 ページ: 529-535
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-dose rosiglitazone is pro-atherogenic in cholesterol-fed rabbits (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, et al
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 222 号: 1 ページ: 292-294
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2012.01.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temporal and quantitative analysis of atherosclerotic lesions in diet-induced hypercholesterolemic rabbits (2012)
  • 著者名/発表者名: Yu Q, et al
  • 雑誌名: J Biomed Biotechnol 巻: 2012 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1155/2012/506159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of human c-reactive protein on pathogenesis of features of the metabolic syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Pravenec M, Kajiya T, Zidek V, Landa V, Mlejnek P, Simakova M, Silhavy J, Malinska H, Oliyarnyk O, Kazdova L, Fan J, Wang J, Kurtz TW
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 57 ページ: 731-737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human c-reactive protein enhances thrombus formation after neointimal balloon injury in transgenic rabbits (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuda S, Yamashita A, Sato Y, Kitajima S, Koike T, Sugita C, Moriguchi-Goto S, Hatakeyama K, Takahashi M, Koshimoto C, Matsuura Y, Iwakiri T, Chen YE, Fan J, Asada Y
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 9 ページ: 201-208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors influencing the number of eggs recovered from rabbits superovulated with fsh or pmsg : Analysis of five years of data from 509 rabbits (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S, Maeda T, Nishijima K, Morimoto M, Watanabe T, Fan J
  • 雑誌名: Scand. J. Lab. Anim. Sci 巻: 38 ページ: 169-174
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perfluorooctane sulfonate impairs the cardiac development of a marine medaka(oryzias melastigma) (2011)
  • 著者名/発表者名: Huang Q, Fang C, Wu X, Fan J, Dong S
  • 雑誌名: Aquat Toxicol 巻: 105 ページ: 71-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypertriglyceridemia and delayed clearance of fat load in transgenic rabbits expressing human apolipoprotein ciii (2011)
  • 著者名/発表者名: Ding Y, Wang Y, Zhu H, Fan J, Yu L, Liu G, Liu E
  • 雑誌名: Transgenic Res 巻: 20 ページ: 867-875
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perfluorooctane sulfonate impairs the cardiac development of a marine medaka (oryzias melastigma) (2011)
  • 著者名/発表者名: Huang Q, et al
  • 雑誌名: Aquat Toxicol 巻: 105 号: 1-2 ページ: 71-77
  • DOI: 10.1016/j.aquatox.2011.05.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypertriglyceridemia and delayed clearance of fat load in transgenic rabbits expressing human apolipoprotein CIII (2011)
  • 著者名/発表者名: Ding Y, et al
  • 雑誌名: Transgenic Res 巻: 20 号: 4 ページ: 867-875
  • DOI: 10.1007/s11248-010-9467-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypertriglyceridemia and delayed clearance of fat load in transgenic rabbits exDressing human apolipoprotein CIII. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ding Y
  • 雑誌名: Transgenic Res. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Human C-Reactive Protein on Pathogenesis of Features of the Metabolic Syndrome. (2011)
  • 著者名/発表者名: Pravenec M
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 57 ページ: 731-737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human C-reactive protein enhances thrombus formation after neaintimal balloon injury in transgenic rabbits. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuda S
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: 9 ページ: 201-208
  • 査読あり
• [雑誌論文] A practical method for quantifying atherosclerotic lesions in rabbits (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhang C, Zheng H, Yu Q, Yang P, Li Y, Cheng F, Fan J, Liu E
  • 雑誌名: J Comp Pathol 巻: 142 ページ: 122-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-fat diet without excess calories induces metabolic disorders and enhances atherosclerosis in rabbits (2010)
  • 著者名/発表者名: Waqar AB, Koike T, Yu Y, Inoue T, Aoki T, Liu E, Fan J
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 213 ページ: 148-155
  • 査読あり
• [雑誌論文] Letter by nakajima and saito regarding article,"human c-reactive protein does not promote atherosclerosis in transgenic rabbits" (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Saito M, Fan J, Chen CY
  • 雑誌名: Circulation 巻: 122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fat and cholesterol diet induced lipid metabolic disorders and insulin resistance in rabbit (2009)
  • 著者名/発表者名: Zheng H, Zhang C, Yang W, Wang Y, Lin Y, Yang P, Yu Q, Fan J, Liu E
  • 雑誌名: Exp Clin Endocrinol Diabetes 巻: 117 ページ: 400-405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endotoxin accelerates atherosclerosis independent of complement activation (2009)
  • 著者名/発表者名: Reifenberg K, Lehr HA, Fan J, Koike T, Wiese E, Kupper I, Sagban TA, Schaefer SC, Zahringer U, Torzewski M, Lackner KJ, Bhakdi S
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 123 ページ: 653-658
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human c-reactive protein does not promote atherosclerosis in transgenic rabbits (2009)
  • 著者名/発表者名: Koike T, Kitajima S, Yu Y, Nishijima K, Zhang J, Ozaki Y, Morimoto M, Watanabe T, Bhakdi S, Asada Y, Chen YE, Fan J
  • 雑誌名: Circulation 巻: 120 ページ: 2088-2094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of human apoaii in transgenic rabbits leads to dyslipidemia : A new model for combined hyperlipidemia (2009)
  • 著者名/発表者名: Koike T, Kitajima S, Yu Y, Li Y, Nishijima K, Liu E, Sun H, Waqar AB, Shibata N, Inoue T, Wang Y, Zhang B, Kobayashi J, Morimoto M, Saku K, Watanabe T, Fan J
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 29 ページ: 2047-2053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Experssion of human apoAII in transgenic rabbits leads to dyslipidemia : a new model for combined hyperlipidemia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koike T, et al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29 ページ: 2047-2053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human C-reactive protein does not promote atherosclerosis in transgenic rabbits. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koike T, et al.
  • 雑誌名: Circulation 120 ページ: 2088-2094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endotoxin accelerates atherosclerosis independent of complement activation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Reifenberg K, et al.
  • 雑誌名: Thromb Res. 123 ページ: 653-658
  • 査読あり
• [学会発表] ApoAII-rich HDLs have anti-inflammatory functions (2012)
  • 著者名/発表者名: Koike T
  • 学会等名: XVI International Symposium on Atherosclerosis
  • 発表場所: Sydney Convention and Exhibition Centre (Sydney)
  • 年月日: 2012-03-26
• [学会発表] The anti-atherogenic effects of probucol and cilostazol in cholesterol-fed rabbits (2012)
  • 著者名/発表者名: Liu E
  • 学会等名: XVI International Symposium on Atherosclerosis
  • 発表場所: Sydney Convention and Exhibition Centre (Sydney)
  • 年月日: 2012-03-26
• [学会発表] Transgenic rabbit models for the study of atherosclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Fan J
  • 学会等名: ISTH2011(第23回国際血栓止血学会)
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2011-07-23
• [学会発表] Probucol has different anti-atherogenic effects compared to atorvastatin (2011)
  • 著者名/発表者名: Niimi M
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(札幌市)
  • 年月日: 2011-07-16
• [学会発表] Hypertriglyceridemia and delayed clearance of fat load in transgenic mice, rabbits and minipigs expressing human Apo CIII (2011)
  • 著者名/発表者名: Liu G
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(札幌市)
  • 年月日: 2011-07-15
• [学会発表] Apolipoprotein-AII plays an important role in lipid metabolism and atherosclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Koike T
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: Hungarian Academy of Sciences (Budapest)
  • 年月日: 2011-06-30
• [学会発表] Nitro-oleic acid attenuates angiotensin II signaling pathway in vascular wall through inhibiting AT1 receptor and G-protein coupling (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhang J
  • 学会等名: 第42回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 長良川国際会議場
  • 年月日: 2010-07-15
• [学会発表] Expression of Human ApoAIIin Transgenic Rabbits Leads to Dyslipidemia-A New Model for Combined Hyperlipidemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koike T
  • 学会等名: 第42回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 長良川国際会議場(岐阜市)
  • 年月日: 2010-07-15
• [学会発表] 動脈硬化の発生におけるC反応性蛋白の役割:遺伝子改変ウサギ・モデルによる解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 範江林
  • 学会等名: 第99回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
  • 年月日: 2010-04-28
• [学会発表] 分子病理学研究所の最前線:動脈硬化の分子病態の解明及びトランスレーショナルリサーチへの挑戦 (2010)
  • 著者名/発表者名: 範江林
  • 学会等名: 第99回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
  • 年月日: 2010-04-27
• [学会発表] 動脈硬化の分子病態の解明及びトランスレーショナルリサーチへの挑戦 (2010)
  • 著者名/発表者名: 範江林
  • 学会等名: 第99回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
  • 年月日: 2010-04-27
• [学会発表] High-Fat-Diet-induced metabolic disorders enhances atherosclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Waqar AB
  • 学会等名: 第41回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関
  • 年月日: 2009-07-17
• [学会発表] Transgenic rabbits for translational research (2009)
  • 著者名/発表者名: 範江林
  • 学会等名: 遺伝子改変ウサギ国際シンポジウム
  • 発表場所: 中国西安市
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] ウサギ採卵成績に影響を及ぼす要因の検討:過去5年間の採卵成績の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 北嶋修司
  • 学会等名: 第56回日本実験動物学会総会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ
  • 年月日: 2009-05-15
• [学会発表] Transgenic rabbits expressing human c-reactive protein (2009)
  • 著者名/発表者名: Koike T
  • 学会等名: ATVB Annual Conference 2009
  • 発表場所: Omni Shoreham Hotel
  • 年月日: 2009-04-30
• [図書] Rabbit biotechnology transgenesis, cloning and models (2009)
  • 著者名/発表者名: Houdebine L, Fan J
  • 総ページ数: 136
  • 出版者: Springer.
• [図書] Rabbit Biotechnology : Rabbit genomics, transgenesis, cloning and models : (2009)
  • 著者名/発表者名: Fan J, et al.
  • 総ページ数: 140
  • 出版者: Springer
• [備考]
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/pathol01/
• [備考]
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/pathol01/
• [備考]
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/patho101/
• [備考]
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/patho101/
• [産業財産権] ヒトC反応性蛋白遺伝子導入ウサギ (2009)
  • 発明者名: 範江林, 他
  • 権利者名: 国立大学法人佐賀大学、国立大学法人山梨大学、モアハウススクールオブメディシン
  • 公開番号: 2010-284125
  • 出願年月日: 2009-06-15