コピー数多型は相同染色体対合・組換え不全によるヒト不妊・不育症をおこすか?

• 研究課題/領域番号: 21659085
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 藤田保健衛生大学
• 研究代表者: 倉橋 浩樹 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 教授 (30243215)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2010年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2009年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: コピー数多型 / 不妊症 / 不育症 / 習慣流産 / 無精子症 / 対合 / アレイCGH / 減数分裂

研究概要

ヒト不妊症や習慣流産は多因子疾患であり、種々の生活習慣病と同様に後天性の環境因子とともに、先天性の遺伝因子の影響があると考えられている。第1減数分裂前期のイベント(姉妹染色体間の合着、相同染色体間の対合、組換え)は減数分裂における染色体の正しい分配に重要であることが知られている。これらの現象に関わる遺伝子のノックアウトマウスでは雄は無精子症、メスは卵の染色体異数性をきたし、ヒトの習慣流産に類似の表現型を呈する。本研究で解析した症例は近親婚(いとこ婚)の兄妹例で、男性は無精子症による不妊症、女性は習慣流産の表現型を呈した。この習慣流産の女性はパートナーとともに染色体所見は正常であるが、その流産胎児の染色体所見は毎回異なる染色体のトリソミーを繰り返しており、第1減数分裂前期に機能する遺伝子異常の劣性変異の存在が示唆された。本症例の不妊症・習慣流産の原因遺伝子を同定すべく、マイクロアレイを用いたゲノムワイドのSNP解析を行い、原因遺伝子座位のホモ接合性マッピングをおこなった。その結果、予想通り、全ゲノムの約1/16の領域でSNPは連続してホモを呈していた。このホモ領域に位置する、既知の第1減数分裂前期に特異的に発現する遺伝子3つ(HORMAD1, STAG3, MSH5)に関してサンガー・シークエンス法にて変異のスクリーニングを行ったが、遺伝子変異は同定できなかった。今後は、エクソーム解析をおこなう必要があると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Polymorphism in annexin A5 gene promoter in Japanese women with recurrent pregnancy loss. (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamura H, Nishizawa H, Ota S, Suzuki M, Inagaki A, Egusa H, Nishiyama S, Kato T, Pryor-Koishi K, Nakanishi I, Fujita T, Imayoshi Y, Markoff A, Yanagihara I, Udagawa Y, Kurahashi H.
  • 雑誌名: Mol Hum Reprod 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A rare synaptonemal complex protein 3 gene variant is associated with unexplained female infertility. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama S, Kishi T, Kato T, Suzuki M, Bolor H, Udagawa Y, Kurahashi H.
  • 雑誌名: Mol Hum Reprod 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global gene expression profiling in early-stage polycystic kidney disease in the Han : SPRD Cy rat identifies a role for RXR signaling. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kugita M, Nshii K, Morita M, Yoshihara D, Kowa-Sugiyama H, Yamada K, Yamaguchi T, Wallace DP, Calvet JP, Kurahashi H, Nagao S.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] PPAR-{gamma} agonist ameliorates kidney and liver disease in an orthologous rat model of human autosomal recessive polycystic kidney disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara D, Kurahashi H, Morita M, Kugita M, Hiki Y, Aukema HM, Yamaguchi T, Calvet JP, Wallace DP, Nagao S.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paternal origin of the de novo constitutional t(11;22)(q23;q11). (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohye T, Inagaki H, Kogo H, Tsutsumi M, Kato T, Tong M, Macville M, Medne L, Zackai EH, Emanuel BS, Kurahashi H.
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet 巻: 18 ページ: 783-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphisms of the 22q11.2 breakpoint region influence the frequency of de novo constitutional t(11;22)s in sperm. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tong M, Kato T, Yamada K, Inagaki H, Kogo H, Ohye T, Tsutsumi M, Wang J, Emanuel BS, Kurahashi H.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 19 ページ: 2630-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new palindrome -mediated recurrent translocation with 3:1 meiotic non-disjunction : the t(8;22)(q24.13 ; q11.21). (2010)
  • 著者名/発表者名: Sheridan MB, Kato T, Haldeman-Englert C, Jalali GR, Milunsky JM, Zou Y, Klaes R, Gimelli S, Gemmill RM, Drabkin HA, Hacker AM, Brown J, Tomkins D, Shaikh TH, Kurahashi H, Zackai EH, Emanuel BS.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 87 ページ: 209-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] The constitutional t(11;22) : implications for a novel mechanism responsible for gross chromosomal rearrangement. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi H, Inagaki H, Kogo H, Ohye T, Tsutsumi M, Kato T, Tong M, Emanuel BS.
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: 78 ページ: 299-309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening of genes involved in chromosome segregation during meiosis I : towards the identification of genes responsible for infertility in humans. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kogo H, Kowa-Sugiyama H, Yamada K, Bolor H, Tsutsumi M, Ohye T, Inagaki H, Taniguchi M, Tada T, Kurahashi H.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 55 ページ: 293-9
  • NAID: 10030734983
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD9 gene variations are not associated with female infertility in humans. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama S, Kishi T, Kato T, Suzuki M, Nishizawa H, Pryor-Koishi K, Sawada T, Nishiyama Y, Iwata N, Udagawa Y, Kurahashi H.
  • 雑誌名: Gynecol Obstet Invest 巻: 69 ページ: 116-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variation in the indoleamine 2,3-dioxygenase gene in pre-eclampsia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa H, Kato T, Ohta S, Nishiyama S, Pryor-Koishi K, Suzuki M, Tsutsumi M, Inagaki H, Kurahashi H, Udagawa Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol 巻: 64 ページ: 68-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variation in the indoleamine 2,3-dioxygenase gene in pre-eclampsia (Reply). (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa H, Kurahashi H.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol 巻: 64 ページ: 317-317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polycystic kidney disease in Han : SPRD Cy rats is associated with elevated expression and mislocalization of SamCystin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagao S, Morita M, Kugita M, Yoshihara D, Yamaguchi T, Kurahashi H, Calvet JP, Wallace DP.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin is a potential non-invasive marker for renal scarring in patients with vesicoureteral reflux. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ichino M, Kusaka M, Kuroyanagi Y, Mori T, Morooka M, Sasaki H, Shiroki R, Shishido S, Kurahashi H, Hoshinaga K.
  • 雑誌名: J Urol 巻: 183 ページ: 2001-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum tissue inhibitor of metalloproteinases 1 (TIMP-1) predicts organ recovery from delayed graft function after kidney transplantation from donors after cardiac death. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kusaka M, Kuroyanagi Y, Ichino M, Sasaki H, Maruyama T, Hayakawa K, Shiroki R, Sugitani A, Kurahashi H, Hoshinaga K.
  • 雑誌名: Cell Transplant 巻: 19 ページ: 723-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation of axillary osmidrosis to a SNP in the ABCC11 gene determined by the smart-amplification process (SMAP). (2010)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Mori T, Sakurai A, Mitani Y, Toyoda Y, Ishikawa T, Hayashizaki Y, Yoshimura Y, Kurahashi H, Sakai Y.
  • 雑誌名: J Plast Reconstr Aesthet Surg 巻: 63 ページ: 1369-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin converting enzyme 2 gene expression increased compensatory for left ventricular remodeling in patients with end-stage heart failure. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki M, Morimoto S, Izawa H, Ismail TF, Ishibashi-Ueda H, Kato Y, Horii T, Isomura T, Suma H, Nomura M, Hishida H, Kurahashi H, Ozaki Y.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 145 ページ: 333-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD9 gene variations are not associated with female infertility in humans (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama S, Kishi T, Kato T, Suzuki M, Nishizawa H, Pryor-Koishi K, Sawada T, Nishiyama Y, Iwata N, Udagawa Y, Kurahashi H
  • 雑誌名: Gynecologic and Obstetric Investigation 69 ページ: 116-121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations of the SYCP3 gene in women with recurrent pregnancy loss (2009)
  • 著者名/発表者名: Bolor H, Mori T, Nishiyama S, Ito Y, Hosoba E, Inagaki H, Kogo H, Ohye T, Makiko T, Kato T, Tong M, Nishizawa H, Pryor-Koishi K, Kitaoka E, Sawada T, Nishiyama Y, Udagawa Y, Kurahashi H
  • 雑誌名: American Journal of Human Genetics 84 ページ: 14-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chromosomal instability mediated by non-B DNA : Cruciform conformation and not DNA sequence is responsible for recurrent translocation in humans (2009)
  • 著者名/発表者名: Inagaki H, Ohye T, Kogo H, Kato T, Bolor H, Taniguchi M, Shaikh TH, Emanuel BS, Kurahashi H
  • 雑誌名: Genome Research 19 ページ: 191-198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired DNA replication prompts deletions within palindrom is sequences, but does not induce translocations in human cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi H, Inagaki H, Kato T, Hosoba E, Kogo H, Ohye T, Tsutsumi M, Bolor H, Tong M, Emanuel BS
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 18 ページ: 3397-3406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advance in our understanding of the molecular nature of chromosomal abnormalities (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi H, Bolor H, Kato T, Kogo H, Tsutsumi M, Inagaki H, Ohye T
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 54 ページ: 253-260
  • NAID: 10030730167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of nitric oxide metabolism as a placental or maternal factor underlying the etiology of pre-eclampsia (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa H, Pryor-Koishi K, Suzuki M, Kato T, Sekiya T, Tada S, Kurahashi H, Udagawa Y
  • 雑誌名: Gynecologic and Obstetric Investigation 68 ページ: 239-247
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin levels in a rat model of upper urinary tract infection (2009)
  • 著者名/発表者名: Ichino M, Kuroyanagi Y, Kusaka M, Mori T, Ishikawa K, Shiroki R, Kurahashi H, Hoshinaga K
  • 雑誌名: Journal of Urology 181 ページ: 2326-2331
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global expression profiles in 1-hour biopsy specimens of human kidney transplantation from donors after cardiac death (2009)
  • 著者名/発表者名: Kusaka M, Kuroyanagi Y, Mori T, Nagaoka K, Sasaki H, Maruyama T, Hayakawa K, Shiroki R, Kurahashi H, Hoshinaga K
  • 雑誌名: Cell Transplantation 18 ページ: 647-656
  • 査読あり
• [学会発表] GEN1 resolves cruciform-forming palindromic DNA leading to a recurrent translocation in humans. (2011)
  • 著者名/発表者名: Inagaki H, Ohye T, Kogo H, Tsutsumi M, Kato T, Tong M, Emanuel BS, Kurahashi H.
  • 学会等名: Keystone Symposia : Functional Consequences of Structural Variation in the Genome
  • 発表場所: Steamboat Springs, Colorado, USA
• [学会発表] Palindrome-mediated chromosomal translocation in humans. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi H.
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conferences. Biological Impact of Alternatively Structured DNA.
  • 発表場所: Steamboat Springs, Colorado, USA(招待講演)
• [学会発表] Mutation of the SYCP3 gene in women with recurrent pregnancy loss. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi H, Tsutsumi M, Egusa H, Nishiyama S, Suzuki M, Kogo H, Inagaki H, Ohye T.
  • 学会等名: International Symposium on Epigenome Network, Development and Reprogramming of Germ Cells.
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
• [学会発表] Paternal origin of the de novo constitutional t(11;22) (q23;q11). (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohye T, Inagaki H, Kogo H, Tsutsumi M, Kato T, Tong M, Macville MVE, Medne L, Zackai EH, Emanuel BS, Kurahashi H.
  • 学会等名: European Society of Human Genetics Conference 2010.
  • 発表場所: Gothenburg, Sweden
• [学会発表] GEN1 resolves cruciform-forming palindromic DNA leading to a recurrent translocation in humans. (2010)
  • 著者名/発表者名: Inagaki H, Ohye T, Kogo H, Tsutsumi M, Kato T, Tong M, Emanuel BS, Kurahashi H.
  • 学会等名: The 7th 3R Symposium
  • 発表場所: Toyama, Japan
• [学会発表] GEN1 resolves cruciform-forming palindromic DNA leading to a recurrent translocation in humans. (2010)
  • 著者名/発表者名: Inagaki H, Ohye T, Kogo H, Tsutsumi M, Kato T, Tong M, Emanuel BS, Kurahashi H.
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics 60th Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] Mutations of the SYCP3 gene in women with recurrent pregnancy loss (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi H, Bolor H, Mori T, Nishiyama S, Inagaki H, Kogo H, Tsutsumi M, Ohye T
  • 学会等名: European Society of Human Genetics conference 2009
  • 発表場所: Vienna, Austria
• [学会発表] Parental origin of de novo t(11 ; 22)(q23 ; q11) (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi H, Inagaki H, Kato T, Ohye T, Kogo H, Shaikh TH, Emanuel BS
  • 学会等名: 59th annual meeting of American Society of Human Genetics
  • 発表場所: Honolulu, Hawai, USA
• [備考]
  • URL: http://www.fujita-hu.ac.jp/~genome/mg/