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脳浮腫の発生機序解明と創薬標的の同定

研究課題

研究課題/領域番号 21659141
研究種目

挑戦的萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 応用薬理学
研究機関岡山大学

研究代表者

西堀 正洋  岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (50135943)

研究分担者 高橋 英夫  岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (60335627)
劉 克約  岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (40432637)
研究期間 (年度) 2009 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2010年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2009年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワード脳浮腫 / 血液脳関門 / アストログリア細胞
研究概要

ラット脳血管内皮細胞、血管周皮細胞、アストログリア細胞からなる試験管内血液-脳関門培養系を用いて、血管透過性に対するHMGB1の効果を検討した。この実験系において、脳側から、昆虫細胞Sf9を使って作製したヒスタグ付きヒト組換え体HMGB1を、1あるいは10・g/ml添加し、上下室間の電気抵抗の変化とエバンスブルー標識ウシ血清アルブミンの漏出を測定したところ、組換え体HMGB1は、濃度依存的に血管透過性を亢進させた。HMGB1のC末端配列を認識する単クローン抗体で予め組換え体HMGB1を処理すると、HMGB1の血管透過性亢進は抑制された。このとき、それぞれの細胞層の構造変化を観察したところ、血管内皮細胞と周皮細胞に収縮性の変化が認められ、細胞間隙の形成が生じていた。一方、底面のアストログリアには著明な形態変化は認められなかった。以上の結果から、in vivoで観察されたHMGB1による脳血管の透過性亢進は、HMGB1が脳血管内皮細胞と周皮細胞に直接作用した結果であることが強く示唆された。脳梗塞とならび脳血管の透過性が亢進し脳浮腫を招来する病態として、脳外傷を挙げることができる。そこで、ラットにfluid percussionによる脳外傷を作成し、受傷局所におけるHMGB1局在の変化を調べた。Percussion injury局所の大脳皮質錐体神経細胞では、脳虚血部位で観察されたのと同様のHMGB1細胞内局在のトランスロケーションが観察された。つまり、正常脳部位では神経細胞核内に局在していたHMGB1が受傷部位では細胞質内に拡散している像や、細胞質内で顆粒状に集積している像が観察された。以上の結果から、脳外傷時には脳虚血と類似するHMGB1トランスロケーションの存在が明らかとなった。今後、動員されたHMGB1による脳血管透過性亢進について検討する必要がある。

報告書

(2件)
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2011 2010 2009

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 9件) 学会発表 (5件) 産業財産権 (2件)

  • [雑誌論文] Advanced glycation end products enhance monocyte activation during human mixed lymphocyte reaction.2010

    • 著者名/発表者名
      Ohashi K
    • 雑誌名

      Clin Immunol

      巻: 134 ページ: 345-353

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] β2-adrenoceptor stimulation inhibits advanced glycation end products-induced adhesion molecule expression and cytokine production in human peripheralblood mononuclear cells.2010

    • 著者名/発表者名
      Takahashi HK
    • 雑誌名

      Eur J Pharmacol

      巻: 627 ページ: 313-317

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of nicotine on advanced glycation end products-induced immune response in human monocytes2010

    • 著者名/発表者名
      Takahashi HK
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther

      巻: 332 ページ: 1013-1021

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prostaglandin E2 inhibits advanced glycation end product-induced adhesion molecule expression on monocytes, cytokine production, and lymphocyte proliferation during human mixed lymphocyte reaction2010

    • 著者名/発表者名
      Takahashi HK
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther

      巻: 334 ページ: 964-972

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Histamine inhibits adhesion molecule expression in human monocytes, induced by advanced glycation end products, during the mixed lymphocyte reaction2010

    • 著者名/発表者名
      Zhang J
    • 雑誌名

      Br J Pharmacol

      巻: 160 ページ: 1378-1386

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ciprofloxacin inhibits advanced glycation end products-induced adhesion molecule expression on human monocytes2010

    • 著者名/発表者名
      Mori S
    • 雑誌名

      Br J Pharmacol

      巻: 161 ページ: 229-240

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prostaglandin E2 inhibits advanced glycation end product-induced adhesion molecule expression, cytokine production, and lymphocyte proliferation in human peripheral blood mononuclear cells.2009

    • 著者名/発表者名
      Takahashi HK
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther. 331

      ページ: 656-670

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Histamine inhibits advanced glycation end products-induced adhesion molecule expression on human monocytes.2009

    • 著者名/発表者名
      Wake H
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther. 330

      ページ: 826-830

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Advanced glycation end products subspecies-selectively induce adhesion molecule expression and cytokine production in human peripheral blood mononuclear cells.2009

    • 著者名/発表者名
      Takahashi HK
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther. 330

      ページ: 89-98

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Early translocation and release of HMGB1 in ischemic brain in rats2011

    • 著者名/発表者名
      劉克約, 張継勇, 和氣秀徳, 高橋英夫, 森秀治, 西堀正洋
    • 学会等名
      第84回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2011-03-22
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 脳虚血早期におけるHMGB1の動態2010

    • 著者名/発表者名
      劉克約, 張継勇, 和氣秀徳, 高橋英夫, 森秀治, 西堀正洋
    • 学会等名
      第118回日本薬理学会近畿部会
    • 発表場所
      千里ライフサイエンスセンター
    • 年月日
      2010-11-19
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 移植術後糖尿病に対するヒスタミンの効果の基礎検討2010

    • 著者名/発表者名
      高橋英夫, 劉克約, 和氣秀徳, 森秀治, 西堀正洋
    • 学会等名
      第14回日本ヒスタミン学会
    • 発表場所
      川崎グランドホテル
    • 年月日
      2010-10-24
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Histamine inhibits advanced glycation end product-induced adhesion molecule expression on monocytes during human mixed lymphocyte reaction.2010

    • 著者名/発表者名
      張継勇, 高橋英夫, 劉克約, 和氣秀徳, 劉瑞, 森秀治, 西堀正洋
    • 学会等名
      第117回日本薬理学会近畿部会
    • 発表場所
      徳島県郷土文化会館
    • 年月日
      2010-07-08
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 脳虚血時におけるHMGB1動態の初期変化2009

    • 著者名/発表者名
      西堀正洋
    • 学会等名
      第32回日本神経科学大会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      2009-09-17
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [産業財産権] RAGEとAGEの結合抑制剤のスクリーニング方法2010

    • 発明者名
      西堀正洋、森秀治、高橋英夫、和氣秀徳、劉克約
    • 権利者名
      国立大学法人岡山大学
    • 産業財産権番号
      2010-214019
    • 出願年月日
      2010-09-24
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [産業財産権] 外傷性神経障害治療剤2010

    • 発明者名
      西堀正洋、森秀治、高橋英夫、和氣秀徳、劉克約、伊達勲、大熊佑、友野靖子
    • 権利者名
      国立大学法人岡山大学、医療法人創和会
    • 産業財産権番号
      2010-270133
    • 出願年月日
      2010-12-03
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2016-04-21  

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