非アルコール性脂肪肝炎における肝細胞死とBcl-2ネットワーク

• 研究課題/領域番号: 21659188
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 竹原 徹郎 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70335355)
• 研究分担者: 巽 智秀 大阪大学, 医学系・研究科, 助教 (20397699)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 300千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2009年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: アポトーシス / Bcl-2 / 肝細胞 / Bcl-xL / Mcl-1 / Bak / NASH / ノックアウトマウス / 肝線維化 / 肝癌 / Bid / apoptosis / ノックアウト / Cre

研究概要

アポトーシスは非アルコール性脂肪肝炎を特徴づける肝臓の実質細胞の変化である。肝細胞におけるアポトーシスの意義とその制御機構を解明することは、細胞死を標的とした脂肪肝炎の治療法の開発に繋がる。本研究により、肝細胞の生と死はBcl-2ネットワークによる精緻なバランスにより制御されており、その破綻による過剰なアポトーシスの持続は肝発癌に直結するイベントであることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Bak deficiency inhibits liver carcinogenesis : A causal link between apoptosis and carcinogenesi (2012)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Kodama T, Shimizu S, Li W, Shigekawa M, Tanaka S, Hosui A, Miyagi T, Tatsumi T, Kanto T, Hiramatsu N, Morii E, Hayashi N, Takehara T
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of autophagy potentiates the antitumor effect of the multikinase inhibitor sorafenib in hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Takehara T, Hikita H, Kodama T, Tsunematsu H, Miyagi T, Hosui A, Ishida H, Tatsumi T, Kanto T, Hiramatsu N, Fujita N, Yoshimori T, Hayashi N
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bak deficiency inhibits liver carcinogenesis : A causal link between apoptosis and carcinogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Takehara T, et al
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: (印刷中) 号: 1 ページ: 92-100
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2012.01.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increases in p53 expression induce CTGF synthesis by mouse and human hepatocytes and result in liver fibrosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kodama T, Takehara T, Hikita H, Shimizu S, Shigekawa M, Tsunematsu H, Li W, Miyagi T, Hosui A, Tatsumi T, Ishida H, Kanto T, Hiramatsu N, Kubota S, Takigawa M, Tomimaru Y, Tomokuni A, Nagano H, Doki Y, Mori M, Hayashi N
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 121 ページ: 3343-3356
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delayed-onset caspase-dependent massive hepatocyte apoptosis upon Fas activation in Bak/ Bax-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Takehara T, Kodama T, Shimizu S, Shigekawa M, Hosui A, Miyagi T, Tatsumi T, Ishida H, Li W, Kanto T, Hiramatsu N, Shimizu S, Tsujimoto Y, Hayashi N
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 54 ページ: 240-251
  • 査読あり
• [雑誌論文] BH3-only activator proteins, Bid and Bim, are dispensable for Bak/ Bax-dependent thrombocyte apoptosis induced by Bcl-xL deficiency : Molecular requisites for the mitochondrial pathway to apoptosis in platelets (2011)
  • 著者名/発表者名: Kodama T, Takehara T, Hikita H, Shimizu S, Shigekawa M, Li W, Miyagi T, Hosui A, Tatsumi T, Ishida H, Kanto T, Hiramatsu N, Yin XM, Hayashi N
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 13905-13913
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delayed-onset caspase-dependent massive hepatocyte apoptosis upon Fasactivation in Bak/Bax-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Hikita, H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: VOL. 54 号: 1 ページ: 240-251
  • DOI: 10.1002/hep.24305
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Bcl-xL inhibitor, ABT-737, efficiently induces apoptosis and suppresses growth of hepatoma cells in combination with sorafenib (2010)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Takehara T, Shimizu S, Kodama T, Shigekawa M, Iwase K, Hosui A, Miyagi T, Tatsumi T, Ishida H, Li W, Kanto T, Hiramatsu N, Hayashi N
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 52 ページ: 1310-1321
  • NAID: 40018998703
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombocytopenia exacerbates cholestasis-induced liver fibrosis in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Kodama T, Takehara T, Hikita H, Shimizu S, Wei Li, Miyagi T, Hosui A, Tatsumi T, Ishida H, Tadokoro S, Ido A, Tsubouchi H, Hayashi N
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 138 ページ: 2487-2498
  • NAID: 40017376760
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of invariant natural killer cells elicits liver inflammation and predispores to liver fibrosis in mice fed with high-fat-diet. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyagi T, Takehara T, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 45 ページ: 1247-1254
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Bcl-xL inhibitor, ABT-737, efficiently induces apoptosis and suppresses growth of hepatoma cells in combination with sorafenib. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Takehara T, et al.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 52 ページ: 1310-1321
  • NAID: 40018998703
  • 査読あり
• [雑誌論文] The let-7 family of microRNAs negatively regulates Bcl-xL expression and potentiates sorafenib-induced apoptosis in human hepatocellular carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Takehara T, et al.
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 52 ページ: 698-704
  • 査読あり
• [雑誌論文] BH3-only protein Bid participates in the Bcl-2 network in healthy liver cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Takehara T, et al.
  • 雑誌名: Hepatology 50 ページ: 1972-1980
  • 査読あり
• [雑誌論文] BH3-only protein Bid participates in the Bcl-2 network in healthy liver cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Takehara T, Kodama T, Shimizu S, Hosui A, Miyagi T, Tatsumi T, Ishida H, Ohkawa K, Li W, Kanto T, Hiramatsu N, Hennighausen L, Yin XM, Hayashi N
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 50 ページ: 1972-1980
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mcl-1 and Bcl-xL cooperatively maintain integrity of hepatocytes in developing and adult murine liver (2009)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Takehara T, Shimizu S, Kodama T, Li W, Miyagi T, Hosui A, Ishida H, Ohkawa K, Kanto T, Hiramatsu N, Yin XM, Hennighausen L, Tatsumi T, Hayashi N
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 50 ページ: 1217-1226
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mcl-1 and Bcl-xL cooperatively maintain integrity of hepatocytes in developing and adult murine liver. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Takehara T, et al.
  • 雑誌名: Hepatology 50 ページ: 1217-1226
  • 査読あり
• [学会発表] Continuous hepatocyte apoptosis is sufficient for liver cancer development (2011)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Takehara T, et al
  • 学会等名: The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), 62nd Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2011-11-07
• [学会発表] Requirement of BH3-only activator proteins Bid and Bim for apoptosis by genetic ablation of Bcl-xL is completely different between hepatocytes and platelets (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Kodama, Hayato Hikita, Tsukasa Kawaguchi, Minoru Shigekawa, Hinako Tsunematsu, Kumiko Nishio, Takatoshi Nawa, Satoshi Shimizu, Takuya Miyagi, Atsushi Hosui, Tomohide Tatsumi, Hisashi Ishida, Tatsuya Kanto, Naoki Hiramatsu, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: The 62nd Annual Meeting of the American Association for the study of Liver Disease
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] Continuous hepatocyte apoptosis is sufficient for liver cancer development (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayato Hikita, Takahiro Kodama, Satoshi Shimizu, Minoru Shigekawa, Wei Li, Satoshi Tanaka, Atsushi Hosui, Takuya Miyagi, Hisashi Ishida, Tomohide Tatsumi, Tatsuya Kanto, Naoki Hiramatsu, Norio Hayashi, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: The 62nd Annual Meeting of the American Association for the study of Liver Disease
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] A crucial role of hepatocyte p53 in liver fibrogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Kodama, Tetsuo Takehara, Satoshi Shimizu, Hayato Hikita, Minoru Shigekawa, Hinako Tsunematsu, Takuya Miyagi, Atsushi Hosui, Tomohide Tatsumi, Hisashi Ishida, Tatsuya Kanto, Naoki Hiramatsu, Norio Hayashi
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2011
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Delayed onset of caspase-dependent liver failure induced by Fas stimulation in Bak and Bax double knockout mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayato Hikita, Takahiro Kodama, Satoshi Shimizu, Minoru Shigekawa, Atsushi Hosui, Takuya Miyagi, Hisashi Ishida, Tomohide Tatsumi, Tatsuya Kanto, Naoki Hiramatsu, Norio Hayashi, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2011
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] ABT-737, a Bad mimetic Bcl-xL inhibitor, enhances the anti-tumor effect of sorafenib against hepatocellular carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: H. Hikita ; T. Takehara ; S. Shimizu ; T. Kodama ; W. Li ; M. Shigekawa ; A. Hosui ; T. Miyagi ; H. Ishida ; T. Tatsumi ; T. Kanto ; N. Hiramatsu ; N. Hayashi
  • 学会等名: The 61st Annual Meeting of the American Association for the study of Liver Disease
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] ABT-737, a Bad mimetic Bcl-xL inhibitor, enhances the anti-tumor effect of sorafenib against hepatocellular carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Takehara T, et al.
  • 学会等名: The Liver Meeting 2010
  • 発表場所: Boston, MA, USA
• [学会発表] Thrombocytopenia deteriorates cholestasis-induced liver fibrosis in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Kodama T, Takehara T, Hikita H, Shimizu S, Li W, Miyagi T, Hosui A, Tatsumi T, Ishida H, Tadokoro S, Ido A, Tsubouchi H, Hayashi N
  • 学会等名: The 60th Annual Meeting of the American Association for the study of Liver Disease
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] Bcl-xL and Mcl-1 cooperate to maintain integrity of hepatocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Takehara T, et al.
  • 学会等名: The American Association for the Study of Liver Diseases, 60^<th> Annual Meeting AASLD
  • 発表場所: Boston, USA
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/gh/index.htm
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/gh/data/relations/study_a.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/gh/data/relations/study_a.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/gh/data/relations/study_a.html