上皮成長因子受容体遺伝子変異陽性肺癌の根治治療開発を目指した動物実験モデルの樹立

• 研究課題/領域番号: 21659209
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 木浦 勝行 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (10243502)
• 研究分担者: 瀧川 奈義夫 岡山大学, 岡山大学病院, 助教 (60325107)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2010年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2009年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: 上皮成長因子受容体 / 上皮成長因子受容遺伝子異 / 遺伝子改変マウス / ドセタキセル / ジェムサイタビン / ゲフィチニブ / 動物実験モデル / 肺癌 / EGFR / L858R / ヴィノレルビン

研究概要

申請者らはヒト上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異を恒常的にマウス肺に発現させるため,2型肺胞上皮で特異的に作動するSPCプロモーターを使用し,二系統のEGFR遺伝子改変マウス(ヒトEGFR exon 21 L858R,マウスEGFR exon 19 del E748-A752)を樹立し,これらのマウスが前癌病変(異型性腺腫様過形成)を経て浸潤性腺癌を形成し癌死することを報告している。再再度ヒトEGFR del E746-A750導入遺伝子改変マウスの作製を試みたが残念ながら失敗しているため,EGFRチロシンリン酸化酵素阻害薬(TKI)ゲフィチニブの至適投与法を検討実験は,15-6週で癌死するマウスEGFR exon 19 del E748-A752遺伝子改変マウスを使用した。先行実験としてドセタキセル:DOC(15mg/kg),ジェムサイタビン:GEM(100 mg/kg)を週2回,4週間腹腔内投与し,腫瘍抑制効果,生存期間を検討し,11週でDOC群に良好な抗腫瘍効果が認められ,生存期間もDOC群(20w,24w,25w,27w)GEM群(18w,20w)であり,DOCをゲフィチニブとの異時性併用実験に使用した。EGFR遺伝子改変マウスを5匹ずつ5群に分けた。A群 無治療群:B群 ゲフィチニブ持続投与群(6週令よりゲフィチニブ5 mg/kg連日経口投与):C群 DOC単独投与:D群 DOC⇒ゲフィチニブ投与群:E群 ゲフィチニブ⇒DOC投与群を腫瘍死まで観察した。生存期間中央値はA群19w:B群 35w:C群 18w:D群 30w:E群 29wであった。現時点では,抗癌剤の毒性発現のためDOC併用群で期待された生存期間延長効果が得られず,ゲフィチニブ5mg/kg連日経口投与群が最も優れた生存期間を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Early palliative care in non-small-cell lung cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ichihara E, Matsuoka J, Kiura K.
  • 雑誌名: N Engl J Med 巻: 363 ページ: 2263-2263
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase III trial comparing docetaxel and cisplatin combination chemotherapy with mitomycin, vindesine, and cisplatin combination chemotherapy with concurrent thoracic radiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer : OLCSG 0007 (2010)
  • 著者名/発表者名: Segawa Y, Kiura K, Takigawa N, et al.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 巻: 28 ページ: 3299-3306
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemopreventive effects of gefitinib on nonsmoking-related lung tumorigenesis in activating epidermal growth factor receptor transgenic mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K, Takigawa N, Osawa M, Ichihara E, Takeda H, Kubo T, Hirano S, Yoshino T, Takata M, Tanimoto M, Kiura K
  • 雑誌名: Cancer Res 69 ページ: 7088-7095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of vandetanib on lung adenocarcinoma cells emerging an acquired EGFR T790M mutation in vivo. Cancer Res. 69(12) : 5091-8, 2009 (2009)
  • 著者名/発表者名: Ichihara E, Ohashi K, Takigawa N, Osawa M, Ogino A, Tanimoto M, Kiura K
  • 雑誌名: Cancer Res 69 ページ: 5091-5098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of gefitinib on N-nitrosamine-4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone induced lung tumorigenesis in A/J mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kishino D, Kiura K, Takigawa N, Katayama H, Kuyama S, Sato K, Okada T, Ohashi K, Tanimoto M
  • 雑誌名: Lung Cancer 65 ページ: 284-289
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: 木浦勝行 瀧川奈義夫
  • 雑誌名: がん化学療法・分子標的治療update(中外医学社) ページ: 317-323
• [学会発表] Effect of everolimus on lung tumorigenesis in transgenic mice carrying activating EGFR mutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasugi M, Takigawa N, Kiura K, et al
  • 学会等名: 第102回米国癌学会(AACR)
  • 発表場所: オーランド,フロリダ,アメリカ合衆国
  • 年月日: 2011-04-05
• [学会発表] Chemopreventive effect of vandetanib on tumorigenesis in a mouse model of non-smoking related lung cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Ohashi K, Osawa M, Takeda H, Ichihara E, Fujii M, Kashihara H, Takigawa N, Tanimoto, Kiura K.
  • 学会等名: 米国癌学会総会 AACR Annual Meeting 200 Abstract#4783 Minisymposium
  • 発表場所: Colorado Convention Center, Denver, CO, USA