• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

酸素センサー分子Keap-1の活性阻害薬の探索:酸化ストレスの薬物制御

研究課題

研究課題/領域番号 21659213
研究種目

挑戦的萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 腎臓内科学
研究機関東北大学

研究代表者

宮田 敏男  東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10222332)

研究期間 (年度) 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2009年度: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
キーワード酸化ストレス応答 / Nrf2-Keep1相互作用 / keep1阻害剤 / X線結晶解析情報 / レポーターアッセイ / SBDD / ジメチルマレイン酸 / edaravone
研究概要

その下流に多くの抗酸化ストレス遺伝子を擁するNrf2は異物代謝・酸化ストレス応答の鍵となる転写活性化因子であり、Keap1によって負の制御を受けている。本研究はKeap1に結合し、Nrf2-Keap1相互作用を阻害することでNrf2の分解を抑制し、Nrf2並びに抗酸化ストレス遺伝子の活性化をもたらす新規低分子化合物をstructure based drug design (SBDD)に基づくvirtual screeningとvitro生物学的評価法により探索して、病態解明のみならず治療コンセプトの検証に用いるための候補化合物の選定を目的とした。
Keap1分子のX線結晶解析情報を基に、その活性調節部位に挿入し活性を阻害する低分子ヒット化合物をSBDDで探索し、該当する化合物から購入あるいは合成できた37化合物を検体とした。化合物のvitro生物学的評価は、Nrf2 locusにLacZをノックインしてNeh2-LacZ融合タンパク質が発現するようになったマウス繊維芽細胞を使用してレポーターアッセイを行い、DEM(ジメチルマレイン酸)を陽性対照として、検体によるβ-galacosidase活性をscreeningした。
結果は、37化合物中、陽性対照のDEMとほぼ匹敵する活性を示す1化合物(TM-8009)が得られ、期初の目標は達成された。また、抗酸化作用等が知られる既存薬や臨床候補化合物のscreeningも行い、edaravoneにも同様の活性があることが確認された。
今後、それらの新たに見出された化合物をリードとして構造最適化を図り、vivoでの治療コンセプトの検証をしたいと考えている。

報告書

(1件)
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (38件)

すべて 2010 2009

すべて 雑誌論文 (20件) (うち査読あり 20件) 学会発表 (17件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Prevention and treatment of diabetic nephropathy : new approaches2010

    • 著者名/発表者名
      Miyata T, van Ypersele de Strihou C.
    • 雑誌名

      Review of Endocrinology (未定, In press)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel inhibitor of plasminogen activator inhibitor-1 provides anti-thrombotic benefits devoid of bleeding effect in non-human primates2010

    • 著者名/発表者名
      Izuhara Y, Yamaoka N, Kodama H, Dan T, Takizawa S, Hirayama N, Meguro K, van Yperselede Strihou Charles, Miyata T.
    • 雑誌名

      J Cereb Blood Flow Metab 30

      ページ: 904-912

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Enhanced carbonyl stress in a subpopulation of schizophrenia2010

    • 著者名/発表者名
      Arai M, Yuzawa H, Nohara I, Ohnishi T, Obata N, Iwayama Y, Haga S, Toyota T, Ujike H, Arai M, Ichikawa T, Nishida A, Tanaka Y, Furukawa A, Aikawa Y, Kuroda O, Niizato K, Izawa R, Nakamura K, Mori N, Matsuzawa D, Hashimoto K, Iyo M, Sora I, Matsushita M, Okazaki Y, Yoshikawa T, Miyata T, Itokawa M.
    • 雑誌名

      Arch Gen Psychiatry (未定, In press)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of edaravone on the estimated glomerular filtration rate (eGFR) in acute ischemic stroke patients with chronic kidney disease2010

    • 著者名/発表者名
      Tsukamoto Y, Takizawa S, Takahashi W, Mase H, Miyachi H, Miyata T, Takagi S.
    • 雑誌名

      J Stroke Cerebrovasc Dis (未定, In press)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Relationship of Skin-autofluorescence to Cardiovascular Disease in Japanese Hemodialysis Patients2010

    • 著者名/発表者名
      Tanaka K, Katoh T, Asai J, Nemoto F, Suzuki H, Asahi K, Sato K, Sakaue M, Miyata T, Watanabe T.
    • 雑誌名

      Ther Apher Dial (未定, In press)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Body weight control by a high-carbohydrate/low-fat diet slows the progression of diabetic kidney damage in an obese, hypertensive, type 2 diabetic rat model2010

    • 著者名/発表者名
      Ohtomo S, Izuhara Y, Nangaku M, Dan T, Ito S, Van Ypersele de Strihou C, Miyata T.
    • 雑誌名

      J Obesity (未定, In press)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hyperglycaemia-induced impairment of endothelium-dependent vasorelaxation in rat mesenteric arteries is mediated by intracellular methylglyoxal levels in a pathway dependent on oxidative stress2010

    • 著者名/発表者名
      Brouwers O, Niessen PM, Haenen G, Miyata T, Brownlee M, Stehouwer CD, De Mey JG, Schalkwijk CG.
    • 雑誌名

      Diabetologia 53

      ページ: 989-1000

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Advanced glycation end-products, anti hypertensive treatment and diastolic function in patients with hypertension and diastolic dysfunction2010

    • 著者名/発表者名
      Hartog JW, van de Wal RM, Schalkwijk CG, Miyata T, Jaarsma W, Plokker HW, van Wijk LM, Smit AJ, van Veldhuisen DJ, Voors AA.
    • 雑誌名

      Eur.J.Heart Failure 12

      ページ: 397-403

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Metallothionein is upregulated by hypoxia and stabilizes hypoxia-inducible factor in the kidney2009

    • 著者名/発表者名
      Kojima I, Tanaka T, Inagi R, Nishi H, Aburatani H, Kato H, Miyata T, Fujita T, Nangaku M.
    • 雑誌名

      Kidney Int 75

      ページ: 268-277

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Advanced glycation end products in patients with cerebral infarction2009

    • 著者名/発表者名
      Ohnuki Y, Nagano R, Takizawa S, Takagi S, Miyata T.
    • 雑誌名

      Intern Med 48

      ページ: 587-591

    • NAID

      130000108031

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Translation of basic science into clinical medicine : Novel targetsfor diabetic nephropathy2009

    • 著者名/発表者名
      Miyata T, van Ypersele de Strihou C.
    • 雑誌名

      Nephrol Dial Transplant 24

      ページ: 1373-1377

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Glyoxalase I overexpression ameliorates renal ischemia-reperfusion injury in rats2009

    • 著者名/発表者名
      Kumagai T, Nangaku M, Kojima I, Nagai R, Julie R.Ingelfinger, Miyata T, Fujita T, Inagi R.
    • 雑誌名

      Am J Physiol-Renal Physiol 296

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Translational medicine : Novel mechanisms and therapeutic options in diabetic nephropathy2009

    • 著者名/発表者名
      Miyata T.
    • 雑誌名

      Pol Arch Med Wewn 119

      ページ: 261-264

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effects of NXY-059 in experimental stroke : an individual animal meta-analysis2009

    • 著者名/発表者名
      Bath PM, Gray LJ, Bath AJ, Buchan A, Miyata T, Green AR : NXY-059 Efficacy Meta-analysis in Individual Animals with Stroke Investigators
    • 雑誌名

      British J Pharmacology 157

      ページ: 1157-1171

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Very high doses of valsartan provide renoprotection independently of blood pressure in a type 2 diabetic nephropathy rat model2009

    • 著者名/発表者名
      Tominaga N, Robert A, Izuhara Y, Ohtomo S, Dan T, Chihara K, Kurokawa K, van Ypersele de Strihou C Miyata T.
    • 雑誌名

      Nephrology 14

      ページ: 581-587

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A sartan derivative with a very low angiotensin II receptor affinity ameliorates ischemic cerebral damage2009

    • 著者名/発表者名
      Takizawa S, Uesugi T, Nagata E, Takagi S, van Ypersele de Strihou C, Miyata T.
    • 雑誌名

      J Cereb Blood Flow Metab 29

      ページ: 1665-1672

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Angiotensin II type 1A receptor deficiency and longevity2009

    • 著者名/発表者名
      Nishiyama A, Matsusaka T, Miyata T.
    • 雑誌名

      Nephrol Dial Transplant 24

      ページ: 3280-3281

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Methylglyoxal contributes to the development of insulin resistance and salt sensitivity in Sprague Dawley rats2009

    • 著者名/発表者名
      Qi G, Mori T, Jiang Y, Hu C, Osaki Y, Yoneki Y, Sun Y, Hosoya T, Kawamata A, Ogawa S, Nakayama M, Miyata T, Ito S.
    • 雑誌名

      J Hyperten 27

      ページ: 1664-1671

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of prolyl hydroxylase domain-containing protein suppressed 1 ipopolysaccharide-induced TNF-a expression2009

    • 著者名/発表者名
      Takeda K, Ichiki T, Narabayashi E, Inanaga K, Miyazaki R, Hashimoto T, Matsuura H, Ikeda J, Miyata T, Sunagawa K.
    • 雑誌名

      Arterio Thromb Vas Biol 29

      ページ: 2132-2137

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Diabetic nephropathy : a disorder of oxygen metabolism?2009

    • 著者名/発表者名
      Miyata T, van Ypersele de Strihou C.
    • 雑誌名

      Nat Rev Nephrol 6

      ページ: 83-95

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 糖尿病性腎症と酸素代謝異常2010

    • 著者名/発表者名
      宮田敏男
    • 学会等名
      レドックス生命科学第170委員会第22回研究会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2010-03-19
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] RAS阻害薬の臓器保護について2010

    • 著者名/発表者名
      宮田敏男
    • 学会等名
      苫小牧ラジレス講演会
    • 発表場所
      苫小牧
    • 年月日
      2010-03-11
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] RAS阻害薬の臓器保護について2010

    • 著者名/発表者名
      宮田敏男
    • 学会等名
      白石医師会講演会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2010-03-09
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 大学からの創薬2010

    • 著者名/発表者名
      宮田敏男
    • 学会等名
      東北大学国際産学連携シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-02-22
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 糖尿病性腎症と酸素代謝異常2010

    • 著者名/発表者名
      宮田敏男
    • 学会等名
      日本内科学会東北支部・第55回生涯教育講演会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2010-02-20
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] DRIのポテンシャル-降圧と独立した腎臓保護-2010

    • 著者名/発表者名
      宮田敏男
    • 学会等名
      DRI FORUM
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2010-02-03
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Development of novel therapeutic agents for the treatment of renal car diovascular diseases : inhibitors of plasminogen inhibitor 1 and oxygen sensor prolylhydroxylase2009

    • 著者名/発表者名
      宮田敏男
    • 学会等名
      The 1st International Symposium~Challenge to Medical Innovation~
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2009-12-07
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] RAS阻害薬の臓器保護について2009

    • 著者名/発表者名
      宮田敏男
    • 学会等名
      Rasilez Expert Meeting in Sapporo
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2009-11-28
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 増加する腎臓病-如何に早期に診断し治療するか2009

    • 著者名/発表者名
      宮田敏男
    • 学会等名
      町田RAAフォーラム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2009-11-19
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 糖尿病性腎症と酸素代謝異常2009

    • 著者名/発表者名
      宮田敏男
    • 学会等名
      大阪CKDエキスパート会議
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2009-11-13
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 増加する腎臓病-如何に早期に診断し治療するか2009

    • 著者名/発表者名
      宮田敏男
    • 学会等名
      福島県白河地区学術講演会
    • 発表場所
      福島
    • 年月日
      2009-10-14
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 糖尿病性腎症と酸素代謝異常について2009

    • 著者名/発表者名
      宮田敏男
    • 学会等名
      第8回秋田県分子病態研究会
    • 発表場所
      秋田
    • 年月日
      2009-10-09
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Abnormalities of oxygen metabolism in diabetic nephropathy ; Hypoxia and oxidative stress2009

    • 著者名/発表者名
      宮田敏男
    • 学会等名
      第21回腎とフリーラジカル研究会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      2009-09-26
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Advanced glycation, hypoxia, and oxidative stress2009

    • 著者名/発表者名
      宮田敏男
    • 学会等名
      World Congress of Nephrology
    • 発表場所
      Milan, Italy
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Interplays among hypoxia, oxidative stress, and advanced glycation?2009

    • 著者名/発表者名
      宮田敏男
    • 学会等名
      10th International Symposium of the Maillard Reaction
    • 発表場所
      Palm Cove, Australia
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] COUP-TFIIは、Wnt/β-cateninシグナルの下流でPPARγの発現をエピジェネティックに調節することで脂肪細胞分化を制御する2009

    • 著者名/発表者名
      岡村将史, 若林賢一, 堤修一, 宮田敏男, 内藤眞, 浜窪隆雄, 伊藤貞嘉, 油谷浩幸, 児玉龍彦, 酒井寿郎
    • 学会等名
      第13回日本心血管内分泌代謝学会
    • 発表場所
      埼玉
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 大学からの創薬の一例-出血性副作用のない経口抗血栓薬(PAI-1阻害薬)2009

    • 著者名/発表者名
      宮田敏男
    • 学会等名
      第16回理事長ファンドワークショップ
    • 発表場所
      岐阜
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [図書] Oxidative Stress in Applied Basic Research and Clinical Practice : 'Renal Disorders'2010

    • 著者名/発表者名
      宮田敏男, van Ypersele de Strihou C.
    • 出版者
      Springer(印刷中)
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書

URL: 

公開日: 2009-04-01   更新日: 2016-04-21  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi