酸化LDL選択的除去による動脈硬化改善治療への挑戦

• 研究課題/領域番号: 21659224
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 片桐 秀樹 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00344664)
• 研究分担者: 澤田 正二郎 東北大学, 病院, 助教 (60509420)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円); 2010年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2009年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: 糖尿病 / メタボリックシンドローム / 肥満 / 臓器間ネットワーク / インスリン / 膵β細胞

研究概要

動脈硬化の発症の機序として、low density lipoprotein(LDL)の果たす役割が重要であることは周知のことである。我々は、以前、高LDLにより動脈硬化をきたすモデルマウス(apoE欠損マウス)を用い、肝に酸化LDL受容体として知られるLOX-1タンパクを過剰発現させることにより、高LDL血症の状況で酸化LDLを選択的に除去することを試みたところ、アデノウィルスによる短期(1週間程度)のLOX-1発現により、4週間の動脈硬化の進展をほぼ完全に抑制するという結果を得た。そこで、LOX-1発現を長期に行い、数ヶ月にわたり酸化LDLを減少させると、動脈硬化病変を縮小させることができるのではないかという挑戦的な仮説を立て、長期発現を試みた。長期発現を得るため、さまざまな発現モデルを試した結果、長期発現改変アデノウィルスを用いることにより、数ヶ月にわたる発現を得ることに成功した。そこで、遺伝子発現系を用い、動脈硬化が進展した週齢でのapoE欠損マウスの動脈硬化病変に与える影響を検討している。
LOX-1遺伝子アデノウィルスの静脈注射により、apoE欠損マウスの肝にLOX-1は発現し、酸化LDLの肝への取り込みが認められた。動脈硬化の進展は肝LOX-1発現により、著明に抑制されたが、高コレステロールapoE欠損マウス食モデルでは、縮小効果までは見出せなかった。現在、普通食のapoE欠損マウスによる、長期間での動脈硬化の進展に対する影響を検討している。本成果は、酸化LDLの動脈硬化の進展や退縮における役割の検討につながるものと期待する。

研究成果

• [雑誌論文] Fbxw7 regulates lipid metabolism and cell fate decisions in the mouse liver. (2011)
  • 著者名/発表者名: Onoyama I, Suzuki A, Matsumoto A, Tomita K, Katagiri H, Oike Y, Nakayama K, Nakayama KI.
  • 雑誌名: J CIin lnvest 巻: 121(1) ページ: 342-354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-6 Enhances Glucose-Stimulated Insulin Secretion From Pancreaticβ-Cells : Potential Involvement of the PLC-IP3-Dependent Pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Imai J, Yamada T, Ishigaki Y, Kaneko K, Uno K, Hasegawa Y lshihara H, Oka Y, Katagixz H.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60(2) ページ: 537-547
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4F2hc stabilizes GLUTl protein and increases glucose transport activity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno H, Nakatsu Y, Sakoda H, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Otani Y, Okubo H, Yoneda M, Fukushima T, Kamata H, Nishimura F, Kurihara H, Katagiri H, Oka Y, Asano T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol.In Press 巻: 印刷中(未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Characterization of the Tumor Suppressor Candidate 5 Gene : Regulation by PPARy and Identification of TUSC5 Coding Variants in Lean and Obese Humans. (2010)
  • 著者名/発表者名: Knotts TA, Lee HW, Kim JB, 0ort PJ, McPherson R, Dent R, Tachibana K, Doi T, Yu S, ReddyJK, Uno K, Katagiri H, Pasarica M, Smith SR, Sears DD, Grino M, Adams SH.
  • 雑誌名: PPAR Research ページ: 8676-8678
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of a novel murine preadipocyte line, AP-18, isolated from subcutaneous tissue : analysis of adipocyte-related gene expressions. (2010)
  • 著者名/発表者名: Chen C, Takahashi K, Yoshida A, Takizawa Y, Lee Y, Nakui M, Doi H, Takebayashi Y, Fukumoto M, Yamada T, Katagiri H, 0ka Y, Satoh J
  • 雑誌名: Cell Biol Int 巻: 34(3) ページ: 293-299
  • 査読あり
• [雑誌論文] The JNK pathway modulates expression and phosphorylation of 4E-BP1 in MIN6 pancreaticβcells under oxidative stress conditions. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tominaga R, Yamaguchi S, Satake C, Usui M, Tanji Y, Kondo K, Katagiri H, Oka Y, Ishihara H
  • 雑誌名: Cell Biochem Fund 巻: 28(5) ページ: 387-393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased E4 activity in mice leads to ubiquitin-containing aggregates and degeneration of hypothalamic neurons resulting in obesity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Susaki E, Kaneko-Oshikawa C, Miyata K, Tabata M, Yamada T, Oike Y, Katagiri H, Nakayama KI.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 巻: 285(20) ページ: 15538-15547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pinl associates with and induces translocation of CRTC2 to the cytosol, thereby suppressing cAMP-responsive element transcriptional activity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Sakoda H, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Horike N, Yoneda M, Ohno H, Tsuchiya Y, Kamata H, Tahara H, Isobe T, Nishimura F, Katagiri H, Oka Y, Fukushima T, Takahashi S, Kurihara H, Uchida T, Asano T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285(43) ページ: 33018-33027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carotid arterial elasticity is a sensitive atherosclerosis value reflecting visceral fat accumulation in obese subjects (2009)
  • 著者名/発表者名: Tokita A, Ishigaki Y, Okimoto H, Hasegawia H, Koiwa Y, Kato M, Ishihara H, Hinokio Y, Katagiri H, Kanai H, Oka Y.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 206(1) ページ: 168-172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a Novel Mechanism Regulating β Cell Mass : Neuronal relay from the Liver to Pancreatic β Cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Imai J., Oka Y., Katagiri H.
  • 雑誌名: Islets 1(1) ページ: 75-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neural Relay from the Liver Induces Proliferation of Pancreatic β Cells : A Path to Regenerative Medicine using the Self-Renewal Capabilities (2009)
  • 著者名/発表者名: Katagiri H, Imai J, Oka Y.
  • 雑誌名: Commun Integr Biol. 2 ページ: 425-427
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peginterferon (PEG-IFN) plus Ribavirin Combination Therapy, but neither Interferon nor PGE-IFN Alone, Apparently Induced Type 1 Diabetes in a Patient with Chronic Hepatitis C (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogihara T, Katagiri H, Yamada T., Kudo H, Imai J, Ishigaki Y, Hinokio Y, Yamagiwa Y, Ueno Y, Shimosegawa T, Oka Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 48 ページ: 1387-1390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eradication of insulin resistance (2009)
  • 著者名/発表者名: Imai J, Yamada T, Saito T, Ishigaki Y, Hinokio Y, Kotake H, Oka Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: The Lancet 374 ページ: 264-264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating oxidized LDL -a biomarker and a pathogenic factor (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki Y, Oka Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: Curr Opin Lipidol 20(5) ページ: 363-369
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 2 promotes chronic adipose tissue inflammation and obesity-related systemic insulin resistance (2009)
  • 著者名/発表者名: Tabata M, Kadomatsu T, Fukuhara S, Miyata K, Ito Y, Endo M, Urano T, Zhu HJ, Tsukano H, Tazume H, Kaikita K, Miyashita K, Iwawaki T, Shimabukuro M, Sakaguchi K, Ito T, Nakagata N, Yamada T, Katagiri H, Kasuga M, Ando Y, Ogawa H, Mochizuki N, Itoh H, Oike Y.
  • 雑誌名: Cell Metab 10 ページ: 178-188
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different Impacts of Saturated and Unsaturated Free Fatty Acids on COX-2 Expression in C2C12 Myotubes (2009)
  • 著者名/発表者名: Kadotani A, Tsuchiya Y, Hatakeyama H, Katagiri H, Kanzaki M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 297(6)
  • 査読あり
• [学会発表] 中枢と末梢のコーディネイト (2010)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第31回日本肥満学会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2010-10-02
• [学会発表] Metabolic Harmony:自律神経による糖・エネルギー代謝に協調的調節 (2010)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] 神経ネットワークによる臓器間代謝調節 (2010)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第44回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] メタボリックシンドロームの最前線-基礎から臨床- Neuronal Involvement in Inter-organ Metabolic Communication (2010)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 日本循環器病学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 肥満・糠尿病の成因とその対策 (2009)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 日本内科学会東北地方会生涯教育講演会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-06-20
• [学会発表] 膵β細胞の分化増殖と臨床展開 臓器間連関による膵β細胞再生機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 前橋
• [学会発表] ストレス応答の新機軸 神経系による糖・エネルギー代謝の協調的調節 (2009)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸