血友病治療のためのヒト人工染色体の開発

• 研究課題/領域番号: 21659238
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 崇城大学 (2011); 鳥取大学 (2009-2010)
• 研究代表者: 武谷 浩之 崇城大学, 生物生命学部, 教授 (60222105)
• 連携研究者: 黒崎 創 鳥取大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (70464295)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,370千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 270千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2009年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: 分子血栓止血学 / 遺伝子治療 / 組換えタンパク / 血友病 / 遺伝子工学 / 細胞工学 / 移植・再生医療 / 遺伝子 / ゲノム / 組換えタンパク質 / 人工染色体 / iPS細胞 / ヒト人工染色体 / 血小板 / 血液凝固 / 第VIII因子 / 凝固因子 / 血液凝固因子 / 凝固第VIII因子

研究概要

人工染色体を用いた遺伝子治療法は、従来のウイルスを用いた方法とは異なり、がん化の懸念が無く、また、長期間の高発現維持が期待できる。本研究では、人工染色体とiPS細胞を用い、血液凝固因子の遺伝的欠損である血友病の新規の遺伝子治療法の開発研究を行った。この時、凝固因子の補充療法で問題となっている中和抗体(インヒビター)の出現を抑える工夫を行った。これとは別に、組換え凝固因子(第VIII因子およびフォンヴィレブランド因子)発現システムの構築を試みた。

研究成果

• [雑誌論文] Snake venom metalloproteinases : structure, function and relevance to the mammalian ADAM/ADAMTS family proteins (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeda S, Takeya H, Iwanaga S
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1824 号: 1 ページ: 164-76
  • DOI: 10.1016/j.bbapap.2011.04.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingomyelin synthase 1-generated sphingomyelin plays an important role in transferrin trafficking and cell proliferation (2011)
  • 著者名/発表者名: Shakor AB, Taniguchi M, Kitatani K, Hashimoto M, Asano S, Hayashi A, Nomura K, Bielawski J, Bielawska A, Watanabe K, Kobayashi T, Igarashi Y, Umehara H, Takeya H, Okazaki T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 36053-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integration-free and stable expression of FVIII using a human artificial chromosome (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki H, et.al.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 56 号: 10 ページ: 727-733
  • DOI: 10.1038/jhg.2011.88
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of dibutyryl cyclic adenosine monophosphate on the gene expression of plasminogen activator inhibitor-1 and tissue factor in adipocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi M, Ono N, Hayashi A, Yakura Y, Takeya H.
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 128 ページ: 375-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of dibutyryl cyclic adenosine monophosphate on the gene expression of piasminogen activator inhibitor-1 and tissue factor in adipocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Makoto Taniguchi
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 128 号: 4 ページ: 375-380
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2011.03.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingomyelin synthase 1-generated sphingomyelin plays an important role in transferrin trafficking and cell proliferation (2011)
  • 著者名/発表者名: Abo Bakr Abdel Shakor
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 286 号: 41 ページ: 36053-36062
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.228593
  • 査読あり
• [雑誌論文] 変貌するDICの診断と基準凝固線溶系:凝固系の最近の進歩 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木宏治
  • 雑誌名: Thrombosis Medicine 巻: 56 ページ: 727-733
• [雑誌論文] 血栓症に関するQ&A:流血中の組織因子は血栓症の病態にどの程度関与しているのですか? (2011)
  • 著者名/発表者名: 武谷浩之
  • 雑誌名: 血栓と循環 巻: 19 ページ: 53-55
• [雑誌論文] 生物毒:血液毒-血栓・抗血栓性因子および出血因子 (2009)
  • 著者名/発表者名: 武谷浩之
  • 雑誌名: 生物の科学 遺伝 Vol.63 ページ: 14-18
• [雑誌論文] 細胞による凝固制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 武谷浩之
  • 雑誌名: International Review of Thrombosis Vol.4 ページ: 22-28
• [雑誌論文] Effect of dibutyryl cyclic adenosine monophosphate on the gene expression of plasminogen activator inhibitor-1 and tissue factor in adipocytes
  • 著者名/発表者名: Makoto Taniguchi
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: (掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Snake venom metalloproteinases : structure, function and relevance to the mammalian ADAM/ADAMTS family proteins
  • 著者名/発表者名: Soichi Takeda
  • 雑誌名: Biochim Biophis Acta 巻: (掲載確定)
  • 査読あり
• [学会発表] 人工染色体ベクターを用いた新規血友病A遺伝子治療法の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 矢倉裕奈、黒崎創、石原千恵、香月康宏、土井健史、松下正、武谷浩之、押村光雄
  • 学会等名: 第11回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-06-14
• [学会発表] ヒト人工染色体を用いた血小板特異的FVIII発現iPS細胞の作製-新規治療法確立へ向けて (2012)
  • 著者名/発表者名: 矢倉裕奈、黒崎創、石原千恵、香月康宏、土井健史、武谷浩之、押村光雄
  • 学会等名: 第34回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-06-09
• [学会発表] Construction of animal models for diabetes using nematode C.elegans (2011)
  • 著者名/発表者名: Eri Teshiba
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] Sphingomyelin synthase 1 deletion causes thrombocytopenia due to increased apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Akira Hayashi
  • 学会等名: 第73回日本血液学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] ヒト人工染色体とiPS細胞を用いた新規血友病遺伝子治療法 (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢倉裕奈、石原千恵、藤井昂洸、香月康宏、黒崎創、土井健史、小松則夫、押村光雄、武谷浩之
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] ヒト人工染色体とiPS細胞を用いた新規血友病遺伝子治療法 (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢倉裕奈
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] Transcription factor NFAT but not NF-KB is essential for thrombin-induced tissue factor expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Yakura Y, Taniguchi M, Morimoto K, Hayashi A, Takeya H
  • 学会等名: XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-07-28
• [学会発表] Transcription factor NFAT but not NF-kB is essential for thrombin-induced tissue factor expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuwna Yakura
  • 学会等名: XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-07-28
• [学会発表] Suppressive actions of fucoidan on lipid droplet formation and plasminogen activator inhibitor-1 expression in adipocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayashi A, Yakura Y, Taniguchi M, Tomita A, Takeya H
  • 学会等名: XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-07-26
• [学会発表] Regulation of leukotriene production and plasimonen activator inhibitor-1 expression in adipose tissue (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayashi A, Taniguchi M, Yakura Y, Miyabara J, Yamamoto H, Kozutsumi Y, Okazaki T, Takeya H
  • 学会等名: XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-07-26
• [学会発表] Suppressive actions of fucoidan on lipid droplet formation and plasminogen activator inhibitor-1 expression in adipocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Akira Hayashi
  • 学会等名: XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-07-26
• [学会発表] Regulation of leukotriene production and plasimonen activator inhibitorl expression in adipose tissue (2011)
  • 著者名/発表者名: Akira Hayashi
  • 学会等名: XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-07-26
• [学会発表] Thrombocytopenia in mice lacking sphingomyelin synthase 1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujii, T, Hayashi A, Yakura Y, Taniguchi M, Watanabe K, Kitatani K, Okazaki T, Takeya H
  • 学会等名: XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-07-25
• [学会発表] Thrombocytopenia in mice lacking sphingomyelin synthase 1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Fujii
  • 学会等名: XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-07-25
• [学会発表] スフィンゴシン1-リン酸によるMonocyte chemoattractant protein-1(MCP-1)の遺伝子発現誘導経路の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 武谷浩之
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: ポートアイランド(神戸)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Pathophysiology of thrombocytopenia in mice lacking sphingomyelin synthase 1 (2010)
  • 著者名/発表者名: 武谷浩之
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: ポートアイランド(神戸)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] セラミド依存的なATM活性化によるアポトーシス誘導 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡崎俊郎
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: ポートアイランド(神戸)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)によるセラミド誘導性オートファジーの抑制 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡崎俊郎
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: ポートアイランド(神戸)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] スフィンゴミエリンによる走化性運動の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡崎俊郎
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: ポートアイランド(神戸)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] トロンビンによる組織因子の遺伝子発現誘導における転写因子の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 武谷浩之
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: ポートアイランド(神戸)
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] 血栓形成の分子機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 武谷浩之
  • 学会等名: 心臓血管フォーラム2010
  • 発表場所: モントレグラスミア(大阪)
  • 年月日: 2010-10-28
• [学会発表] スフィンゴミエリン合成酵素1-KOマウスの解析:血小板減少について (2010)
  • 著者名/発表者名: 武谷浩之
  • 学会等名: セラミド研究会第3回学術集会
  • 発表場所: 東大弥生講堂(東京)
  • 年月日: 2010-10-28
• [学会発表] スフィンゴミエリン合成酵素2欠損マウスにおけるTリンパ腫転移の亢進 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡崎俊郎
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] スフィンゴミエリン合成酵素1-KOマウスの解析:血小板減少について (2010)
  • 著者名/発表者名: 林輝
  • 学会等名: 第5回スフィンゴテラピー研究会
  • 発表場所: 米子市観光センター(米子)
  • 年月日: 2010-07-16
• [学会発表] スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)によるmTOR活化を介したオートファジー抑制機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡崎俊郎
  • 学会等名: 第5回スフィンゴテラピー研究会
  • 発表場所: 米子市観光センター(米子)
  • 年月日: 2010-07-16
• [学会発表] セラミド依存的なATM活性化によるアポトーシス誘導 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡崎俊郎
  • 学会等名: 第5回スフィンゴテラピー研究会
  • 発表場所: 米子市観光センター(米子)
  • 年月日: 2010-07-16
• [学会発表] スフィンゴミエリンによる走化性運動の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡崎俊郎
  • 学会等名: 第5回スフィンゴテラピー研究会
  • 発表場所: 米子市観光センター(米子)
  • 年月日: 2010-07-16
• [学会発表] Mice lacking sphingomyelin synthase 1 exhibit thrombocytopenia (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Takeya
  • 学会等名: 2010 Keystone Symposia : Bioactive lipids
  • 発表場所: ウェスチン都(京都)
  • 年月日: 2010-06-07
• [学会発表] トロンビンによる組織因子発現誘導にNF-κBの活性化は必須ではない (2010)
  • 著者名/発表者名: 武谷浩之
  • 学会等名: 第33回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 城山観光ホテル(鹿児島)
  • 年月日: 2010-04-24
• [学会発表] スフィンゴミエリン合成酵素1の遺伝子欠損マウスは血小板数減少を来す (2010)
  • 著者名/発表者名: 武谷浩之
  • 学会等名: 第33回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 城山観光ホテル(鹿児島)
  • 年月日: 2010-04-24
• [学会発表] キチン類スポンジ止血材の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 黒住誠司
  • 学会等名: 第33回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 城山観光ホテル(鹿児島)
  • 年月日: 2010-04-24
• [学会発表] Development of human artificial chromosome vectors for gene therapy of hemophilia A (2009)
  • 著者名/発表者名: Yakura Y, Ishihara C, Hayashi A, Matsui T, Matsumoto S, Kurosaki H, Oshimura M, Doi T, Komatsu N, and Takeya H
  • 学会等名: XXIIst Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2009-07-16
• [学会発表] Development of human artificial chromosome vectors for gene therapy of hemophilia A (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Takeya
  • 学会等名: XXII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2009-07-16
• [学会発表] Covalently associated dimers and multimers of β2-glycoprotein I (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Takeya
  • 学会等名: XXII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2009-07-14
• [学会発表] The role of cAMP in the gene expression of plasminogen activator inhibitor-1 and tissue factor in adipocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Takeya
  • 学会等名: XXII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2009-07-13
• [学会発表] ヒト人工染色体を用いた血小板特異的な第VIII因子発現系の確立 (2009)
  • 著者名/発表者名: 武谷浩之
  • 学会等名: 第32回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 北九州国際会議場(小倉)
  • 年月日: 2009-06-05
• [学会発表] ヒト人工染色体を用いた血小板特異的な第VIII因子発現系の確立 (2009)
  • 著者名/発表者名: 矢倉裕奈、石原千恵、林輝、松井俊樹、松本幸子、黒崎創、押村光雄、土井健史、小松則夫、武谷浩之
  • 学会等名: 第32回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] The ability of mature adipocytes to produce cysteinyl leukotrienes (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Takeya
  • 学会等名: 4^<th> International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Madiators (PLM2009)
  • 発表場所: National Center of Sciences (Tokyo)
  • 年月日: 2009-05-27
• [産業財産権] 線溶賦活剤 (2009)
  • 発明者名: 武谷浩之
  • 権利者名: 鳥取大学
  • 産業財産権番号: 2009-115734
  • 出願年月日: 2009-05-12
• [産業財産権] 線溶賦活剤 (2009)
  • 発明者名: 武谷浩之
  • 権利者名: 鳥取大学
  • 取得年月日: 2009-12-25