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ケミカルシャペロン療法のための革新的スクリーニング法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21659257
研究種目

挑戦的萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 小児科学
研究機関鳥取大学

研究代表者

難波 栄二  鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 教授 (40237631)

研究分担者 檜垣 克美  鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 准教授 (90294321)
榊原 康文  慶応大学, 理工学部, 教授 (10287427)
研究期間 (年度) 2009 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2010年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2009年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
キーワード小児神経学 / 治療法開発 / 低分子化合物 / インシリコ解析 / 中枢神経障害 / シャペロン / ルシフェラーゼ
研究概要

遺伝性ライソゾーム病の脳病態に対するケミカルシャペロン療法とは、基質競合阻害活性を持つ低分子化合物(ケミカルシャペロン)を細胞内で変異酵素蛋白質に結合させることで、構造的に安定化し、ライソゾームへの輸送を促進することで変異酵素活性を上昇させ治療効果を上げる新しい治療法である。本年度は、昨年度に樹立したルシフェラーゼ発現細胞系(Li et al., 2010)による効率的なシャペロン活性測定法を用い、ヒト変異β-ガラクトシダーゼ酵素蛋白質に対する新規シャペロン化合物を同定した。この化合物は、試験管内熱不安定性に対する抑制効果を示しR201C、R457Q変異などに対し既存のシャペロン化合物NOEVと同等のシャペロン活性を認めた。また、I51TやG438EなどNOEVがシャペロン活性を示さない変異に対しても有効性を示した。今後モデルマウス投与実験により、中枢神経系に対する効果を検討してゆく。一方、試験管内阻害活性アッセイとインシリコ解析による酵素蛋白質との結合予測を組み合わせた、新規シャペロン化合物探索系を確立し、FDA認可化合物ライブラリー中からヒト正常β-ガラクトシダーゼに対し試験管内阻害活性を示す2化合物を同定した。現在、これらの化合物については、培養細胞に対するシャペロン活性について詳細な解析を進めている。また、インシリコ解析を行い、可能物の最適化を行っている。以上の結果は、ライソゾーム病に対するケミカルシャペロン療法の開発のための重要な知見であり、将来的な臨床応用に向けた成果が得られたと考えている。

報告書

(2件)
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2011 2010 2009

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (11件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Chemical chaperon therapy : luciferase assay for screening of β-galactosidase mutations.2010

    • 著者名/発表者名
      Li L
    • 雑誌名

      Mol.Genet.Metab

      巻: 101 ページ: 364-369

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular basis of chemical chaperone effects of N-octyl-b-valienamine on human b-galactosidase in low/neutral pH conditions.2010

    • 著者名/発表者名
      Jo H
    • 雑誌名

      J Proteomics Bioinform

      巻: 3 ページ: 104-112

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A fluorescent sp2-immunosugar with pharmacological chaperone activity for Gaucher disease : synthesis and intracellular distribution studies.2010

    • 著者名/発表者名
      Luan Z
    • 雑誌名

      ChemBioChem

      巻: 11 ページ: 2453-2464

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of autophagosome formation restores mitochondrial function in mucolipidosis II and II skin fibroblasts.2009

    • 著者名/発表者名
      Otomo T, et al
    • 雑誌名

      Mol.Genet.Metab 98

      ページ: 393-399

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chaperone therapy for neuropathic lysosomal diseases : competitive inhibitors as chemical chaperones for enhancement of mutant enzyme activities.2009

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Y, et al
    • 雑誌名

      Perspect.Medicin Chem. 26

      ページ: 7-19

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Intracerebral cell transplantation therapy for murine GM1 gangliosidosis2009

    • 著者名/発表者名
      Sawada T, et al
    • 雑誌名

      Brain Dev. 31

      ページ: 717-724

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chaperone activity of bicyclic nojirimycin analogues for Gaucher mutations in comparison with N-(n-nonyl)deoxynojirimycin.2009

    • 著者名/発表者名
      Luan Z, et al
    • 雑誌名

      ChemBioChem 23

      ページ: 2780-2792

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文]2009

    • 著者名/発表者名
      檜垣克美、難波栄二
    • 雑誌名

      生体の科学 特集 脳と糖脂質「ガングリオシド蓄積症とシグナル伝達」((財)金原一郎記念医学医療振興財団/医学書院)

      ページ: 210-216

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Chemical chaperone therapy for beta-galactosidase deficiency2011

    • 著者名/発表者名
      Higaki K
    • 学会等名
      Gordon Research Conference
    • 発表場所
      Hotel Galvez (Galveston, TX, USA)
    • 年月日
      2011-01-25
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] ゴーシェ病に対する蛍光標識薬理学的シャペロンの効果に関する検討2010

    • 著者名/発表者名
      檜垣克美
    • 学会等名
      第15回日本ライソゾーム病研究会
    • 発表場所
      東京慈恵会医科大学(東京都)
    • 年月日
      2010-12-11
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] ヒト変異β-ガラクトシダーゼに対するシャペロン効果2010

    • 著者名/発表者名
      高井知子
    • 学会等名
      第83回日本生化学会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(神戸市)
    • 年月日
      2010-12-08
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] ケミカルシャペロン療法2010

    • 著者名/発表者名
      難波栄二
    • 学会等名
      第52回日本先天代謝異常学会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪市)
    • 年月日
      2010-10-22
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] ベータガラクトシダーゼに対するシャペロン活性測定のための新規細胞系の構築2010

    • 著者名/発表者名
      高井知子
    • 学会等名
      第52回日本先天代謝異常学会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪市)
    • 年月日
      2010-10-22
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] GM1-ガングリオシドーシス脳神経細胞内のユビキチン化蛋白質の蓄積2010

    • 著者名/発表者名
      難波栄二
    • 学会等名
      第52回日本小児神経学会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡市)
    • 年月日
      2010-05-20
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] ベータガラクトシダーゼ欠損症に対するケミカルシャペロン療法2009

    • 著者名/発表者名
      池端宏記
    • 学会等名
      第51回 日本先天代謝異常学会総会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京都)
    • 年月日
      2009-11-05
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Cellular dysfunction in murine GM1-gangliosidosis.2009

    • 著者名/発表者名
      Higaki K
    • 学会等名
      第3回国際ライソゾーム病シンポジウム、第14回日本ライソゾーム病シンポジウム
    • 発表場所
      名古屋能楽堂(名古屋市)
    • 年月日
      2009-09-26
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Screening of chemical chaperone effect for human mutant beta-galactosidase.2009

    • 著者名/発表者名
      Li L
    • 学会等名
      第3回国際ライソゾーム病シンポジウム、第14回日本ライソゾーム病シンポジウム
    • 発表場所
      名古屋能楽堂(名古屋市)
    • 年月日
      2009-09-26
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Screening of chemical chaperone effect for GM1-gangliosidosis.2009

    • 著者名/発表者名
      Higaki K
    • 学会等名
      11^<th> ICIEM
    • 発表場所
      San Diego, CA, USA
    • 年月日
      2009-08-30
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] GM1-ガングリオシドーシスに対するケミカルシャペロン療法2009

    • 著者名/発表者名
      難波栄二
    • 学会等名
      第51回 日本小児神経学会
    • 発表場所
      米子コンベンションセンター(米子市)
    • 年月日
      2009-05-29
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [図書] 血液フロンティア、わが国のライソゾーム病の病因、病態、診断、治療2010

    • 著者名/発表者名
      難波栄二
    • 出版者
      医薬ジャーナル社
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2016-04-21  

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