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麻酔・周術期の胆汁うっ滞性肝障害―漢方薬の転写因子賦活化による新しい肝保護効果

研究課題

研究課題/領域番号 21659361
研究種目

挑戦的萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 麻酔・蘇生学
研究機関筑波大学

研究代表者

高橋 宏  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 准教授 (70236313)

研究分担者 正田 純一  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (90241827)
柳川 徹  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 准教授 (10312852)
研究期間 (年度) 2009 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2010年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2009年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
キーワード麻酔・周術期 / 胆汁うっ滞性肝障害 / 漢方薬 / 転写因子 / Nrf2 / 輸送蛋白 / 胆汁分泌促進
研究概要

漢方製剤インチンコウ湯(ICKT)は慢性肝炎や原発性胆汁性肝硬変等の胆汁うっ滞症の治療薬に広く使用されている.ICKTの慢性投与は肝グルタチオン合成の増加,有機陰イオン輸送蛋白の発現増加による胆汁酸非依存性の胆汁分泌促進(利胆)作用を発揮することを報告したが,その詳細な分子メカニズムは未だ不明である.
予備的検討により,ICKT生薬成分のgeniposide,capillarisinが生体の抗酸化作用の司令塔である転写因子Nrf2をin vitroで活性化させることを細胞実験にて確認した.Geniposideの活性型成分であるgenipinやcapillarisinの投与は,Nrf2の標的分子であるγ-GcsやNqo1の発現を誘導した.Geniposideやcapillarisinは,in vivoにおいてNrf2を活性化し,肝グルタチオン合成の増加と有機陰イオン輸送蛋白(特に,Mrp2,Mrp3,Mrp4)の発現量を増加させることより,強力な胆汁分泌促進作用を発揮することを解明した.胆汁分泌量,胆汁中のグルタチオンおよび胆汁酸の分泌量は有意に増加した.また,geniposideやcapillarisinをNrf2遺伝子欠失マウスへ投与したところ,野生マウスと比較して,胆汁分泌促進作用は認められなかった.
これらのこととり,ICKTにより発揮される強力な胆汁分泌促進作用の分子メカニズムには,その生薬成分による転写因子Nrf2の活性化が介在することが明らかとなった.

報告書

(2件)
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2011 2010 2009

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (2件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Biliary NPC2 regulates biliary cholesterol secretion via stimulation of2011

    • 著者名/発表者名
      Yamanashi, Y., et. al.
    • 雑誌名

      Gastroenterology

      巻: In press

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Deletion of Nuclear Factor-E2-Related Factor-2 Leads to Rapid Onset2010

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto, H,, et. al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol

      巻: 298 ページ: 283-294

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] WFA-Positive Sialylated MUC1 is a High-Sensitivity Biliary Marker for2010

    • 著者名/発表者名
      Matsuda, A., et. al.
    • 雑誌名

      Hepatology

      巻: 52 ページ: 174-182

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nrf2 Counteracts Cholestatic Liver Injury via Stimulation of Hepatic Defense Systems.2009

    • 著者名/発表者名
      Okada K, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 389

      ページ: 431-436

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Deletion of Nuclear Factor-E2-Related Factor-2 Leads to Rapid Onset and Progression of Nutritional Steatohepatitis in Mice.2009

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto H, et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol 298

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Choleretic effect of Inchikoto on the cholestatic livers of patients with biliary obstruction due to biliary tract carcinoma : A randomized controlled study.2009

    • 著者名/発表者名
      Watanabe S, et al.
    • 雑誌名

      Hepatology Res 39

      ページ: 247-255

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 動脈硬化+高脂肪食誘発脂肪性肝炎における転写因子Nrf2の役割2010

    • 著者名/発表者名
      杉本浩一, 他
    • 学会等名
      日本肝臓学会大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2010-10-13
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 転写因子Nrf2はコリンメチオニン次乏食(MCDD)誘発非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を防御する2009

    • 著者名/発表者名
      杉本浩一
    • 学会等名
      日本肝臓学会大会
    • 発表場所
      京都国際会議場
    • 年月日
      2009-10-13
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [図書] 胆道癌発生の分子機序Annual Review消化器20112011

    • 著者名/発表者名
      正田純一
    • 出版者
      中外医学社(東京)
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2016-04-21  

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