卵巣癌の間葉系幹細胞の同定と機能解析―その分子標的治療に向けての基礎的研究

• 研究課題/領域番号: 21659379
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 倉智 博久 山形大学, 医学部, 教授 (40153366)
• 研究分担者: 堤 誠司 山形大学, 医学部, 助教 (50323168) ; 太田 剛 山形大学, 医学部, 助教 (50375341) ; 澤田 健二郎 大阪大学, 医学部, 助教 (00452392)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2010年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2009年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: 卵巣癌 / 薬剤耐性 / 性ステロイド / 分子標的治療 / マイクロRNA / サイトカイン / 機能性間質 / 幹細胞 / 間質 / 播腫

研究概要

本研究計画では、卵巣癌の骨髄由来間葉系幹細胞の役割の解析、卵巣腫瘍における間質の重要性をホルモン産生能から解析すること、を目的とした。
卵巣癌の腹水中には、マクロファージなどの骨髄由来細胞が豊富に存在し、癌の浸潤、増殖に寄与している可能性が考えられる。よって、間葉系幹細胞の機能解析として、マクロファージに焦点をあてて研究した。まず、患者腹水中に存在する骨髄由来細胞をCD11b陽性細胞として分離培養した。CD11b陽性細胞と卵巣細胞株SKOV3ip1との共培養実験を行ったところ、卵巣癌細胞株の増殖能・浸潤能は有意に増加した。続いて、IL-6に注目して、そのメカニズムを解析した。3種のCD11b陽性細胞全てで、IL-6の強発現が確認された。一方、SKOV3ip1にはIL-6受容体は発現しているものの、IL-6の発現は認めなかった。そこで、抗ヒトIL-6受容体抗体(Tocilizumab)を、上記共培養に添加したところ、卵巣癌細胞の浸潤能と腫瘍増性能が抑制されることをin vivo,in vitroで確認した。以上、卵巣癌患者腹水中の骨髄由来細胞(CD11b陽性細胞)は、IL-6の産生を通じて卵巣癌の浸潤能、増殖能を更新させることを解明した。
大きな間質を有する卵巣腫瘍では、患者血中エストロゲン濃度が高いことに興味を持って研究してきた。80例の閉経後卵巣腫瘍患者の約40%で末梢血のエストロゲン、あるいは、テストステロン濃度の上昇、腫瘍摘出後の減少を確認した。これらの腫瘍で性ステロイドホルモンが産生されていると考えられるが、大部分は上皮性腫瘍(粘液性腫瘍が最多)であった。今後、卵巣腫瘍で産生される性ステロイド(アンドロゲンおよびエストロゲン)がどのような意義を持つのかについて解析を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Identifying prognostic factors in Japanese women with pseudomyxoma peritonei : A retrospective clinico-pathological study of the tohoku gynecologic cancer unit (2011)
  • 著者名/発表者名: Kojimahara T, Nakahara K, Shoji T, Sugiyama T, Takano T, Yaegashi N, Yokoyama Y, Mizunuma H, Tase R, Saiou H, Tanaka T, Motoyama T, Kurachi H
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med 巻: 223 ページ: 91-96
  • NAID: 10027806806
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histopathological prognostic factors predicting para-aortic lymph node metastasis in patients with endometrioid uterine cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Karube Y, Fujimoto T, Takahashi O, Nanjyo H, Minzunuma H, Yaegashi N, Sugiyama T, Kurachi H, Sato A, Tanaka T
  • 雑誌名: Gynecol Oncol 巻: 118 ページ: 151-154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism of the inhibition of estradiol-induced endometrial epithelial cell proliferation by clomiphene citrate. (2010)
  • 著者名/発表者名: Amita M, Takahashi T, Tsutsumi S, Ohta T, Takata K, Henmi N, Hara S, Igarashi H, Takahashi K, Kurachi H.
  • 雑誌名: Endocrinology 151(1) ページ: 394-405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of dienogest on estrogen-induced nitric oxide production in human umbilical vein endothelial cells, and endothelium-dependent vasodilatation in postmenopausal women. (2010)
  • 著者名/発表者名: Henmi N, Takahashi K, Takata K, Ohta T, Tsutsumi S, Takahashi T, Kurachi H.
  • 雑誌名: Menopause (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Akt and ERK activation by platinum-based chemotherapy in ovarian cancer is associated with favorable patient outcome. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohta T, Isobe M, Takahashi T, Saitoh-Sekiguchi M, Motoyama T, Kurachi H.
  • 雑誌名: Anticancer Res 29(11) ページ: 4639-4647
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endometrioid uterine cancer : histopathological risk factors of local and distant recurrence. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto T, Nanjyo H, Fukuda J, Nakamura A, Mizunuma H, Yaegashi N, Sugiyama T, Kurachi H, Sato A, Tanaka T.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol 112(2) ページ: 342-347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poor embryo development in mouse oocytes aged in vitro is associated with impaired calcium homeostasis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Igarashi H, Kawagoe J, Amita M, Hara S, Kurachi H.
  • 雑誌名: Biol Reprod 80(3) ページ: 493-502
  • 査読あり
• [学会発表] 子宮頸がん予防ワクチン接種の最新情報 (2010)
  • 著者名/発表者名: 倉智博久
  • 学会等名: 市民公開講座
  • 発表場所: 山形県最上郡・最上町健康センター
  • 年月日: 2010-08-04
• [学会発表] 子宮頸がん検診と予防ワクチンについて (2010)
  • 著者名/発表者名: 倉智博久
  • 学会等名: 第160回三郡市医師会合同学術講演会
  • 発表場所: 山形県天童市・天童ホテル
  • 年月日: 2010-07-14
• [学会発表] (特別講演)「産婦人科術後のヘルスケア」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 倉智博久
  • 学会等名: 第1回福島県女性疾患研究会
  • 発表場所: 郡山郡山ビューホテル
  • 年月日: 2010-01-21
• [学会発表] 卵巣卵黄嚢腫瘍(yolk sac tumor)の臨床的検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中原健次, 小島原敬信, 須藤毅, 横山良仁, 水沼英樹, 庄子忠宏, 杉山徹, 佐藤宏和, 田中俊誠, 高野忠夫, 八重樫伸生, 田勢亨, 西山浩, 藤森敬也, 倉智博久
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] 子宮頸部腺癌に対する術後放射線療法の意義 三海婦人科癌スタディグループ/東北婦人科腫瘍研究会多施設共同研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 島田宗昭, 西村隆一郎, 日浦昌道, 波多江正紀, 竹原和宏, 佐藤章, 倉智博久, 水沼英樹, 八重樫伸生, 杉山徹, 紀川純三
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] 子宮癌肉腫に対するパクリタキセル・カルボプラチン併用術後補助化学療法の第II相試験 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高野忠夫, 大槻健郎, 吉永浩介, 永瀬智, 新倉仁, 伊藤潔, 八重樫伸生, 田勢亨, 中原健次, 倉智博久, 横山良仁, 水沼英樹, 竹原和宏, 野村弘行, 青木大輔, 中山裕樹, 藤本俊郎, 田中俊誠, 大竹秀幸, 片渕秀隆.
  • 学会等名: 第48回日本婦人科腫瘍学会
  • 発表場所: つくば国際会議場
• [学会発表] (特別講演)「産婦人科手術後の血栓症予防対策」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 倉智博久
  • 学会等名: 庄内地区産婦人科座談会
  • 発表場所: 山形・玉姫殿ホテルサンルート酒田
  • 年月日: 2009-07-30
• [学会発表] (特別講演)「中高年女性のヘルスケア」-ホルモン療法の変遷とSERM- (2009)
  • 著者名/発表者名: 倉智博久
  • 学会等名: 第5回兵庫骨粗鬆症懇話会
  • 発表場所: 神戸・メリケンパークオリエンタルホテル
  • 年月日: 2009-07-04
• [学会発表] (イブニングセミナー)「婦人科術後患者のヘルスケア」. (2009)
  • 著者名/発表者名: 倉智博久, 高橋一広, 吉田隆之
  • 学会等名: 第24回日本更年期医学会
  • 発表場所: 青森・ホテル青森
• [図書] 産婦人科手術・処置とトラブル対処法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中原健次, 小島原敬信, 倉智博久
  • 総ページ数: 324
  • 出版者: 婦人科手術 開腹手術 [キーワード:広汎性子宮全摘術] ここが聞きたい
• [図書] 産婦人科手術・処置とトラブル対処法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中原健次, 太田剛, 倉智博久
  • 総ページ数: 324
  • 出版者: 婦人科手術 開腹手術 [キーワード:卵巣腫瘍摘出術] ここが聞きたい
• [図書] Estorogen and vasculature. in "Female Hepatology : Impact of Female Sex Against Progression of Liver Disease" Shimizu I editer (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurachi H, Takahashi K.
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: Resarch Signpost
• [備考]
  • URL: http://www.id.yamagata-u.ac.jp/ObGyn/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/gyne/www/index.html