オートファジーの破綻によるヒト病態発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21679002
• 研究種目: 若手研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 小松 雅明 (財)東京都医学研究機構, 研究員 (90356254)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 66,300千円 (直接経費: 51,000千円、間接経費: 15,300千円); 2011年度: 20,800千円 (直接経費: 16,000千円、間接経費: 4,800千円); 2010年度: 20,800千円 (直接経費: 16,000千円、間接経費: 4,800千円); 2009年度: 24,700千円 (直接経費: 19,000千円、間接経費: 5,700千円)
• キーワード: オートファジー / p62 / Keap1 / Nrf2 / 癌 / 凝集体 / ユビキチン / Nbr1 / Alfy

研究概要

研究目的
我々は、オートファジーがユビキチン-プロテアソーム系と共にタンパク質やオルガネラの品質管理機構に貢献し、その破綻が肝障害、肝細胞がんや神経変性疾患を引き起こすこと、更に、一般に非選択的分解機構と考えられてきたオートファジーに上記病態発症に関与する選択基質があることを見出した。本研究の特色は、現在、国内外で未曾有の発展を遂げているオートファジー研究の中でも、これまでの我々の研究実績を基軸に「選択的オートファジーの破綻による病態発症」に焦点を当て、健康社会実現を目指した先駆的研究を展開することにある。
研究成果
今回、ヒト肝細胞がん患者の約25%においてオートファジー選択的基質p62が過剰に蓄積しp62とKeap1陽性の凝集体が形成されること、さらにその腫瘍部位において転写因子Nrf2が活性化されていることを発見した。さらに、p62を蓄積し、且つNrf2を活性化しているヒト肝細胞がんにおいて、p62遺伝子を欠損させると足場非依存的ながん細胞の増殖が抑制されること、その増殖障害はp62の野生型の過剰発現で回復する一方、Keap1と相互作用できないp62,変異体の過剰発現では回復されないことを確認した。従って、p62の蓄積、凝集を介したNrf2の活性化は、肝細胞がんの生存戦略に利用されていることを意味する。このことは、オートファジーを欠損したマウス肝臓においてp62の過剰蓄積を伴った腫瘍が形成されること、さらにその腫瘍形成がp62の同時欠損により大幅に抑制される知見とも一致した。

研究成果

• [雑誌論文] Autophagy-deficient mice develop multiple liver tumors (2011)
  • 著者名/発表者名: Takamura, et al.
  • 雑誌名: Genes Dev. 巻: 25 ページ: 795-800
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent activation of Nrf2 in hepatocellular carcinoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Inami, et al.
  • 雑誌名: J.Cell Biol. 巻: 193 ページ: 275-284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin accumulation in autophagy-deficient, mice is dependent on the Nrf2-mediated stress response pathway : a potential role for protein aggregates in autophagic substrate selection (2010)
  • 著者名/発表者名: Riley, et al.
  • 雑誌名: J.Cell Biol. 巻: 191 ページ: 537-552
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective degradation of p62 by autophagy (2010)
  • 著者名/発表者名: Ichimura, Komatsu
  • 雑誌名: Semin.Immunopathol. 巻: 32 ページ: 431-136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective autophagy regulates various cellular functions (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, Ichimura
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 15 ページ: 923-933
  • 査読あり
• [雑誌論文] The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through Keap1-inactivation (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M., Kurokawa, H., Waguri, S., Taguchi, K., Kobayashi, A., Ichimura, Y., Sou, Y-s., Ueno, I., Sakamoto, A., Tong, K.I., Kim, M., Nishito, Y., Iemura, SI., Natsume, T., Ueno, T., Kominami, E., Motohashi, H., Tanaka K., Yamamoto M.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 12 ページ: 213-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] PINK1 stabilized by mitochondrial depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and activates latent Parkin for mitophagy (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, N., Sato, S., Shiba, K., Okatsu, K., Saisho, K., Gautier, C.A., Sou, Y.-s., Saiki, S., Kawajiri, S., Sato, F., Kimura, M., Komatsu, M., Hattori, N., Tanaka, K.
  • 雑誌名: J Cell Biol 189 ページ: 211-221
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological significance of selective degradation of p62 by autophagy (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M., Ichimura, Y.
  • 雑誌名: FEBS Letters 584 : 1374-1378(2010) 584 ページ: 1374-1378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel type of E3 ligase for Ufm1-conjugating system (2010)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi, K., Sou, Y-s., Tada, N., Nakamura, E., Iemura, SI., Natsume, T., Kang, S-H., Chung, C-H., Kasahara, M., Kominami, E., Tanaka, K., Komatsu, M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 285 ページ: 5417-5427
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of autophagy in erythroid cells leads to defective removal of mitochondria and severe anemia in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Mortensen, M., Ferguson, DJ., Edelmann, M., Kessler, B., Morten, KJ., Komatsu, M., Simon AK.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 107 ページ: 832-837
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipose-specific deletion of autophagy-related gene 7(atg7)in mice reveals a role in adipogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Zhang, Y., Goldman, S., Baerga, R., Zhao, Y., Komatsu, M., Jin, S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 106 ページ: 19860-19865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of Atg5/Atg7-independent alternative macroautophagy (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishida, Y., Arakawa, S., Fujitani, K., Yamaguchi, H., Mizuta, T., Kanaseki, T., Komatsu, M., Otsu, K., Tsujimoto, Y., Shimizu, S.
  • 雑誌名: Nature 461 ページ: 654-658
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel hybrid yeast-human network analysis reveals an essential role for FNBP1L in antibacterial autophagy (2009)
  • 著者名/発表者名: Huett, A., Ng, A., Cao, Z., Kuballa, P., Komatsu, M., Daly, M.J., Podolsky, D.K., Xavier, R.
  • 雑誌名: J Immunol 182 : 4917-4930(2009) 182 ページ: 4917-4930
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel hybrid yeast-human network analysis reveals an essential role for FNBP1L in antibacterial autophagy (2009)
  • 著者名/発表者名: Wu, JJ., Quijano, C., Chen, E., Liu, H., Cao, L., Fergusson, MM., Rovira, II., Gutkind, S., Daniels, MP., Komatsu, M., Finkel, T.
  • 雑誌名: Aging(Albany NY) 9 ページ: 425-437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy regulates lipid metabolism (2009)
  • 著者名/発表者名: Singh, R., Kaushik, S., Wang, Y, Xiang, Y, Novak, I., Komatsu, M., Tanaka, K., Cuervo, A-M., Czaja, M.J.
  • 雑誌名: Nature 458 : 1131-1135(2009) 458 ページ: 1131-1135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy is essential for mitochondrial clearance in mature T lymphocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Pua, H.H., Guo, J., Komatsu, M., He, Y.W.
  • 雑誌名: J Immunol 182 : 4046-4055(2009) 182 ページ: 14046-14055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective autophagy regulates various cellular functions
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M.
  • 雑誌名: Genes Cells (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective degradation of p62 by autophagy
  • 著者名/発表者名: Ichimura, Y., Komatsu, M.
  • 雑誌名: Seminars in Immunopathy (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] Selective autophagy regulates various cellular functions (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M
  • 学会等名: Pacifichem2010(Symposium)
  • 発表場所: Honolulu USA(招待講演)
  • 年月日: 2010-12-19
• [学会発表] Pathophysiological role of selective autophagy (2010)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第69回BMB2010(シンポジウム)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] The tumorigenesis in autophagy-deficient livers (2010)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会(モーニングレクチャー)
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Pathophysiological roles of autophagy in mouse liver (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M
  • 学会等名: 17^<th> IMHCVRV (Plenary Lecture)
  • 発表場所: Yokohama, Japan(招待講演)
  • 年月日: 2010-09-10
• [学会発表] The regulation of stress-response system by autophagy-specific substrate p 62, and its pathophysiological role in hepatocellular carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M
  • 学会等名: 30th SAPPORO INTERNATIONAL CANCER SYMPOSIUM MEMBRANE TRAFFIC AND CANCER
  • 発表場所: Sapporo, Japan(招待講演)
  • 年月日: 2010-06-29
• [学会発表] Regulation of Nrf2 by an autophagy-specific substrate, p62 (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M
  • 学会等名: 4^<th> Gordon Research Conference, Autophagy in Stress, Development & Diseases
  • 発表場所: Barga, Italy(招待講演)
  • 年月日: 2010-04-27
• [学会発表] 健康と病態における選択的オートファジーの先駆的研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県・横浜市
  • 年月日: 2009-12-11
• [学会発表] Autophagy -the selectivity and pathophysiology- (2009)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: Seminar, University of Cambridge UK
  • 発表場所: Cambridge・UK
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] Important roles of autophagy-specific substrate p62 in environmental stress response (2009)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: EMBO Conference on : Autophagy, Cell Biology, Physiology and Pathology
  • 発表場所: Monte Verita Ascona・Switzerland
  • 年月日: 2009-10-19
• [学会発表] Pathophysiological role of selective autophagy in hepatocellular carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県・横浜市
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] Important roles of autophagy-specific substrate p62 in environmental stress response (2009)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: International Symposium on Autophagy
  • 発表場所: 滋賀県・大津市
  • 年月日: 2009-09-28
• [備考]
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.rinshoken.or.jp/activities/t100221.html
• [備考]
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20100222/index.html
• [産業財産権] 肝疾患治療薬 (2010)
  • 発明者名: 小松雅明、田中啓二、丹羽眞一郎, 牧野泰孝、笠間隆志
  • 権利者名: 財団法人 東京都医学研究機構、(株)リンク・ジェノミクス
  • 産業財産権番号: 2010-001892
  • 出願年月日: 2010-01-07