ヒトＴ細胞共刺激分子ＣＤ２６－カベオリン系を標的とした移植免疫寛容誘導の基盤研究

• 研究課題/領域番号: 21679005
• 研究種目: 若手研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 順天堂大学 (2012-2013); 東京大学 (2009-2011)
• 研究代表者: 大沼 圭 順天堂大学, 医学研究科, 准教授 (10396872)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 64,350千円 (直接経費: 49,500千円、間接経費: 14,850千円); 2013年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2012年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2011年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2010年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2009年度: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
• キーワード: 移植片対宿主病 / 造血幹細胞移植 / T細胞 / 共刺激 / CD26/DPPIV / Caveolin-1 / CD26 / DPPIV / 骨髄移植 / CD8 / CTLA4-Ig / 移植免疫

研究概要

CD26抗体或いはCav-Ig(caveolin-1とヒトIgG-Fcの融合蛋白)によるCD26共刺激阻害により、アロ抗原に対するアナジーの誘導に成功し、CTLA4-IgによるCD28共刺激阻害では完全には抑制できなかったGVHD等T細胞活性化が主因となる免疫病への治療応用の可能性を示した。この成果を踏まえ、成人末梢血単核球を免疫不全NOGマウスに移植した急性GVHDモデルを用いて、CD26抗体による急性GVHDの予防、及び、治療の有効性を証明した。本研究において、ヒトT細胞共刺激分子CD26-カベオリン系を標的とした免疫制御は、従来の免疫抑制療法の欠点を大幅に改善し、免疫寛容を誘導し、尚且つ、GVL効果を維持できるという、革新的な治療法であることが示された。

評価記号

検証結果 (区分)

A

研究成果

• [雑誌論文] Comparison of Two Commercial ELISAs against an In-House ELISA for Measuring Soluble CD26 in Human Serum. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Saito T, Hatano R, Hosono O, Iwata S, Dang NH, Ninomiya H, Morimoto C.
  • 雑誌名: J Clin Lab Anal. 巻: Vol 29 号: 2 ページ: 106-11
  • DOI: 10.1002/jcla.21736
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of somatostatin receptor 4-mediated cytostatic effects by CD26 in malignant pleural mesothelioma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto J, Ohnuma K, Hatano R, Okamoto T, Komiya E, Yamazaki H, Iwata S, Dang NH, Aoe K, Kishimoto T, Yamada T, Morimoto C.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: Vol 110 号: 9 ページ: 2232-45
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.151
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Grassypeptolides as natural inhibitors of dipeptidyl peptidase 8 and T-cell activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kwan JC, Liu Y, Ratnayake R, Hatano R, Kuribara A, Morimoto C, Ohnuma K, Paul VJ, Ye T, Luesch H.
  • 雑誌名: Chembiochem. 巻: Vol 15 号: 6 ページ: 799-804
  • DOI: 10.1002/cbic.201300762
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of monoclonal anti-human CD26 antibodies suitable for immunostaining of formalin- fixed tissue (2014)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Yamada T, Matsuoka S, Iwata S, Yamazaki H, Komiya E, Okamoto T, Dang NH, Ohnuma K, Morimoto C
  • 雑誌名: Diagn Pathol 巻: 9 号: 1 ページ: 30-30
  • DOI: 10.1186/1746-1596-9-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) Infection by Anti-CD26 Monoclonal Antibody (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Haagman BL, Hatano R, Raj VS, Mou H, Iwata S, Dang NH, Bosch BJ, Morimoto C
  • 雑誌名: J Virology 巻: 87 号: 24 ページ: 13892-13899
  • DOI: 10.1128/jvi.02448-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD9 negatively regulates CD26 expression and inhibits CD26-mediated enhancement of invasive potential of malignant mesothelioma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Iwata S, Yamazaki H, Hatano R, Komiya E, Dang NH, Ohnuma K, Morimoto C
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 1 ページ: e86671-e86671
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086671
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD26 Expression on T-anaplastic large cell lymphoma (ALCL) line Karpas 299 is associated with increased expression of versican and MT1-MMP and enhanced adhesion (2013)
  • 著者名/発表者名: Havre P, Ohnuma K, Iwata S, Morimoto C, Dang NH.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 5 号: 1 ページ: 517-517
  • DOI: 10.1186/1471-2407-13-517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyarthropathy in type 2 diabetes patients treated with DPP4 inhibitors (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Ohnuma K, Dang NH, Hatano R, Ninomiya H, Morimoto C
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract 巻: 102 号: 1 ページ: e8-e12
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2013.07.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of acute graft-versus-host disease by humanized anti-CD26 monoclonal antibody (2013)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Ohnuma K, Yamamoto J, Dang NH, Yamada T, Morimoto C
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 162 号: 2 ページ: 263-77
  • DOI: 10.1111/bjh.12378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear localization of CD26 induced by a humanized monoclonal antibody inhibits tumor cell growth by modulating of POLR2A transcription (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Hayashi M, Madokoro H, Nishida H, Du W, Ohnuma K, Sakamoto M, Morimoto C, Yamada T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 4 ページ: e62304-e62304
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0062304
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD26-mediated co-stimulation in human CD8^+ T cells provokes effector function via pro-inflammatory cytokine production (2013)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Ohnuma K, Yamamoto J, Dang NH, Morimoto C
  • 雑誌名: Immunology 巻: 138 号: 2 ページ: 165-172
  • DOI: 10.1111/imm.12028
  • 査読あり
• [雑誌論文] DPP4 (dipeptidyl-peptidase 4) (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Morimoto C
  • 雑誌名: Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Hematology 巻: 17 号: 5 ページ: 301-312
  • DOI: 10.4267/2042/49697
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of memantine (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K et al
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 119 ページ: 324-9
  • NAID: 10031071476
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22863669.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD26 Overexpression is associated with prolonged survival and enhanced chemosensitivity in malignant pleural mesothelioma (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoe K, Amatya VJ, Fujimoto N, Ohnuma K, Hosono O, Hiraki A, Fujii M, Yamada T, Dang NH, Takeshima Y, Inai K, Kishimoto T, Morimoto C
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18(5) 号: 5 ページ: 1447-1456
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-11-1990
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Renal Impairment on the Pharmacokinetics of Memantine (2012)
  • 著者名/発表者名: Moritoyo T
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 119 号: 4 ページ: 324-329
  • DOI: 10.1254/jphs.12043FP
  • NAID: 10031071476
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり
• [雑誌論文] ntibody therapy for malignant mesothelioma: humanized anti-cD26 mAb therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Morimoto C
  • 雑誌名: Nihon Rinsho. 巻: 70 ページ: 2177-2182
• [雑誌論文] CD26 and its signaling pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K
  • 雑誌名: Nihon Rinsho. 巻: 70 ページ: 176-180
• [雑誌論文] Diet-induced adipose tissue inflammation and liver steatosis are prevented by DPP-4 inhibition in diabetic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J, Fujii H, Ohnuma K, Sato K, Ito Y, Kaji M, Sakamoto E, Koganei M, Sasaki H, Nagashima Y, Amo K, Aoki K, Morimoto C, Takeda E, Terauchi Y
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60(4) 号: 4 ページ: 246-1257
  • DOI: 10.2337/db10-1338
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of confluence-dependent expression of CD26 in colon cancer cell lines (2011)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Havre PA, Urasaki Y, Ohnuma K, Morimoto C, Dang LH, Dang NH
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 11 号: 1 ページ: 51-51
  • DOI: 10.1186/1471-2407-11-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase in autoimmune pathophysiology (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hosono O, et al.
  • 雑誌名: Advances in Clinical Chemistry 巻: 53 ページ: 51-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of confluence-dependent expression of CD26 in colon cancer cell lines. (2011)
  • 著者名/発表者名: Abe, M, Ohnuma K, et. al.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 11 ページ: 51-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diet-Induced Adipose Tissue Inflammation and Liver Steatosis Are Prevented by DPP-4 Inhibition in Diabetic Mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J, Ohnuma K, et, al.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60 ページ: 1246-1257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of dipeptidyl peptidase 4 regulates micro-vascular endothelial growth induced by inflammatory cytokines (2010)
  • 著者名/発表者名: Takasawa W, Ohnuma K, Hatano R, Endo Y, Dang NH, Morimoto C
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 40 号: 1 ページ: 7-12
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.08.112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microscopic polyangiitis initiated with liver dysfunction, calf pain and fever of unknown origin (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hosono O, Katayose T, Yoshikawa N, Kawasaki H, Fujii T, Oyaizu N, Tanaka H, Morimoto C
  • 雑誌名: Rheumatol Int 巻: 30 号: 12 ページ: 1651-6
  • DOI: 10.1007/s00296-009-1121-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of dipeptidyl peptidase 4 regulates microvascular endothelial growth induced by inflammatory cytokines. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takasawa W, Ohnuma K, et. al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 401 ページ: 7-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD26 expression on T cell lines increases SDF-1α-mediated invasion (2009)
  • 著者名/発表者名: Havre PA, Abe M, Urasaki Y, Ohnuma K, Morimoto C, Dang NH
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 101 号: 6 ページ: 983-991
  • DOI: 10.1038/sj.bjc.6605236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Localization of CD26/DPPIV in nucleus and its nuclear translocation enhanced by anti-CD26 monoclonal antibody with anti-tumor effect (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Hayashi M, Du W, Ohnuma K, Sakamoto M, Morimoto C, Yamada T
  • 雑誌名: Cancer Cell Int 巻: 9 号: 1 ページ: 17-17
  • DOI: 10.1186/1475-2867-9-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histamine H1-receptor anta- gonists with immunomodulating activities : potential use for modulating T helper type 1 (Th1)/Th2 cytokine imbalance and inflammatory responses in allergic diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Iwata S, Ohnuma K, Dang NH, Morimoto C
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 157 号: 1 ページ: 27-34
  • DOI: 10.1111/j.1365-2249.2009.03958.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of CD26-mediated T cell costimulation with soluble caveolin-1-Ig fusion protein induces anergy in CD4^+ T cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Uchiyama M, Hatano R, Takasawa W, Endo Y, Dang NH, Morimoto C
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 386 号: 2 ページ: 327-332
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2009.06.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microscopic polyangiitis initiated with liver dysfunction, calf pain and fever of unknown origin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, et al.
  • 雑誌名: Rheumatology International Sep 23
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD26 expression on T cell lines increases SDF-1α-mediated invasion. (2009)
  • 著者名/発表者名: Harve PA, Ohnuma K, et al.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 101 ページ: 983-991
  • 査読あり
• [雑誌論文] Localization of CD26/DPPIV in nucleus and its nuclear translocation enhanced by anti-CD26 monoclonal antibody with antitumor effect. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Ohnuma K, et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell International 9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of CD26-mediated T cell costimulation with soluble caveolin-1-Ig fusion protein induces anergy in CD4+T cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 386 ページ: 327-332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histamine H1-receptor antagonists with immunomodulating activities : potential use for modulating Th1/Th2 cytokine imbalance and inflammatory responses in allergic diseases. (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Ohnuma K, et al
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Immunology 157 ページ: 27-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] An adult case of Henoch-Schonlein purpura complicating common peroneal nerve mononeuropathy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, et al.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 19 ページ: 73-79
  • NAID: 10025112125
  • 査読あり
• [学会発表] Humanized anti-CD26 mAb Leads to Prophylaxis and Treatment of GVHD in hu-PBL-NOG Model Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Ohnuma K, et al
  • 学会等名: 第74回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] Humanized anti-CD26 mAb Leads to Prophylaxis and Treatment of GVHD in Hu-PBL-NOG Model Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Hatano R
  • 学会等名: 日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] CD26 blockade by humanized monoclonal antibody leads to prophylaxis and treatment of graft-versus-host disease (GVHD) in hu-PBL NOG model mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Ohnuma K, et al.
  • 学会等名: 米国血液学会
  • 発表場所: San Diego, LA.(U.S.A.)
  • 年月日: 2011-12-11
• [学会発表] A novel immunoregulation therapy targeting CD26 molecule for intractable autoimmune diseases : a new aspect of T-cell costimulation blocking therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Morimoto C
  • 学会等名: Tokyo-Shanghai Workshop on Rheumatology
  • 発表場所: 千葉県浦安市
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] CD26分子を用いたGVHDなど難治性免疫疾患への新規治療法開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大沼圭、他
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会総会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2011-07-17
• [学会発表] CD26分子を用いたGVHDなど難治性免疫疾患への新規治療法開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大沼圭, 他
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2011-07-17
• [学会発表] CD26 blockade by humanized monoclonal antibody leads to prophylaxis and treatment of graft-versus-host disease (GVHD) in hu-PBL NOG model mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Ohnuma K, et al
  • 学会等名: The 53th Annual Meeting, American Society of Hematology
  • 発表場所: San Diego, LA, USA
• [学会発表] A novel immunoregulation therapy targeting CD26 molecule for intractable autoimmune diseases : a new aspect of T-cell costimulation blocking therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Morimoto C
  • 学会等名: Tokyo- Shanghai Workshop on Rheumatology
  • 発表場所: Urayasu, Japan
• [学会発表] A Novel Function of CD26-Mediated Costimulation in the Cytotoxic Activity of Human CD8+ T Cells in Xenogeneic Graft-Versus-Host Disease Mice Model (2010)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Ohnuma K, et, al.
  • 学会等名: 国際免疫学会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル 国際展示場
  • 年月日: 2010-08-22
• [学会発表] A Novel Function of CD26-Mediated Costimulation in the cytotoxic activity of human CD8^+ T cells in xenogeneic graft-versus-host disease mice model (2010)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Ohnuma K, et al
  • 学会等名: The 14th International Congress of Immunolgy
  • 発表場所: Kobe, Japan
• [学会発表] CD26 expression of vascular endothelium and its role in inflammatory endothelial cell injury (2009)
  • 著者名/発表者名: 高澤渉、大沼圭、他
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] CD26 expression of vascular endothelium and its role in inflammatory endothelial cell injury. (2009)
  • 著者名/発表者名: 高澤渉、大沼圭, 他
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] Novel Function of CD26-Mediated Costimulation in the cytotoxic activity of human CD8^+ T cells in xenogeneic chronic GVHD and GVL mice model (2009)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Ohnuma K, et al
  • 学会等名: The 51th Annual Meeting, American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
• [学会発表] A Novel Function of CD26-Mediated Costimulation in the Cytotoxic Activity of Human CD8+ T Cells in Xenogeneic Chronic GVHD and GVL Mice Model. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Ohnuma K, et al.
  • 学会等名: 51th Annual Meeting, American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
• [図書] Dipeptidyl peptidase in autoimmune pathophysiology. In : Makowski GS, eds. Advances in Clinical Chemistry Vol 53 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hosono O, Dang NH, Morimoto C
  • 出版者: Burlington, MA, USA : Academic Press
• [図書] Advances in Clinical Chemistry Vol.53 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Morimoto C, et. al.
  • 総ページ数: 184
  • 出版者: Elsevier Publishing
• [備考]
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/contribution.html
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/cimmuno/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/cimmuno/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.ip/cimmuno/index.html
• [産業財産権] 抗ヒトCD26モノクローナル抗体又はその抗原結合性断片 (2013)
  • 発明者名: 大沼圭、波多野良、山田健人、森本幾夫
  • 権利者名: 順天堂大学、キッセイ薬品工業
  • 出願年月日: 2013-07-31
• [産業財産権] MERSコロナウイルス感染症予防治療剤 (2013)
  • 発明者名: 大沼圭、森本幾夫
  • 権利者名: 順天堂大学
  • 出願年月日: 2013-09-17
• [産業財産権] 抗ヒトCD26モノクローナル抗体又はその抗原結合性断片 (2013)
  • 発明者名: 大沼圭、波多野良、山田健人、森本幾夫
  • 権利者名: 順天堂大学、キッセイ薬品工業
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-07-31
• [産業財産権] MERSコロナウイルス感染症予防治療剤 (2013)
  • 発明者名: 大沼圭、森本幾夫
  • 権利者名: 順天堂大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-09-17