新規シナプス修飾分子LGIファミリーの生理機能の解明

• 研究課題/領域番号: 21680029
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経科学一般
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 深田 優子 生理学研究所, 細胞器官研究系, 准教授 (40416186)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 27,300千円 (直接経費: 21,000千円、間接経費: 6,300千円); 2011年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2010年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2009年度: 11,570千円 (直接経費: 8,900千円、間接経費: 2,670千円)
• キーワード: 神経科学 / リガンド・受容体 / シナプス伝達 / シナプス / グルタミン酸受容体 / AMPA受容体 / LGI1 / 生化学

研究概要

シナプス伝達の制御機構を解明することはてんかんや認知症などの病態を理解する上で極めて重要である。これまでに、申請者はヒトてんかん関連遺伝子として推測されていた分泌蛋白質LGI1についてその受容体ADAM22を発見し、このリガンド・受容体がAMPA受容体機能を促進することを明らかにした。本研究では、LGI1遺伝子欠損マウスが激しいけいれん発作を示すこと、このてんかん表現型はLGI1を神経細胞に発現させることにより救済(レスキュー)できること、LGI1の脳内の主要な受容体がADAM22とADAM23であることを報告した。さらに、LGIファミリーの他のメンバーであるLGI3はADAM22とは結合せず、このてんかん表現型をレスキューできないが、LGI4は脳内でADAM22と結合し、LGI1 KOマウスをレスキューすることを見出した。一方、共同研究によりLGI2がADAM22, 23を受容体とすること、およびLGI2の変異がイヌの良性焦点てんかん発症と関連することを見出した。このように、LGIファミリーの生理機能、病態機構を個体レベルで明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] LGI2 Truncation Causes a Remitting Focal Epilepsy in Dogs (2011)
  • 著者名/発表者名: Seppala EH, Jokinen TS, Fukata M, Fukata Y, Webster MT, Karlsson EK, Kilpinen SK, Steffen F, Dietschi E, Leeb T, Eklund R, Zhao X, Rilstone JJ, Lindblad-Toh K, Minassian BA, Lohi H
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subcellular Golgi localization of Stathmin family proteins is promoted by a specific set of DHHC palmitoyl transferases (2011)
  • 著者名/発表者名: Levy AD, Devignot V, Fukata Y, Fukata M, Sobel A, Chauvin S
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 巻: 22 ページ: 1930-1942
  • 査読あり
• [雑誌論文] LGI2 Truncation Causes a Remitting Focal Epilepsy in Dogs (2011)
  • 著者名/発表者名: Seppala EH, et al
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subcellular Golgi localization of Stathmin family proteins is promoted by a specific set of DHHC palmitoyl transferases (2011)
  • 著者名/発表者名: Levy AD, et al
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein palmitoylation in neuronal development and synaptic plasticity (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Fukata M
  • 雑誌名: Nat Rev Neurosci 巻: 11 ページ: 161-175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ndel1 palmitoylation : a new mean to regulate cytoplasmic dynein activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Shmueli A, Segal M, Sapir T, Tsutsumi R, Noritake J, Bar A, Sapoznik S, Fukata Y, Orr I, Fukata M, Reiner O
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 29 ページ: 107-119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of LGI1-linked synaptic complex causes abnormal synaptic transmission and epilepsy (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Lovero KL, Iwanaga T, Watanabe A, Yokoi N, Tabuchi K, Shigemoto R, Nicoll RA, Fukata M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 107 ページ: 3799-3804
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of LGI1-linked synaptic complex causes abnormal synaptic transmission and epilepsy (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y et al
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein palmitoylation in neuronal development and synaptic plasticity (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y et al
  • 雑誌名: Nat Rev Neurosci (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mobile DHHC palmitoylating enzyme mediates activity-sensitive synaptic targeting of PSD-95 (2009)
  • 著者名/発表者名: Noritake J, Fukata Y, Iwanaga T, Hosomi N, Tsutsumi R, Matsuda N, Tani H, Iwanari H, Mochizuki Y, Kodama T, Matsuura Y, Bredt DS, Hamakubo T, Fukata M
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 186 ページ: 147-160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of G-protein alpha subunit palmitoylating enzyme (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi R, Fukata Y, Noritake J, Iwanaga T, Perez F Fukata M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 29 ページ: 435-447
  • 査読あり
• [雑誌論文] Palmitoylation Regulates Epidermal Homeostasis and Hair Follicle Differentiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Mill P, Lee AWS, Fukata Y, Tsutsumi R, Fukata M, Keighren M, Porter RM, McKie L, Smyth I, Jackson IJ
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 11
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Hydrophobic cysteine-rich domain of SNAP25 couples with downstream residues to mediated membrane interactions and recognitions by DHHC palmitoyl transferases (2009)
  • 著者名/発表者名: Greaves J, Prescott GR, Fukata Y, Fukata M, Salaun C, Chamberlain LH
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 巻: 20 ページ: 1845-1854
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential activity-dependent secretion of brain-derived neurotrophic factor from axon and dendrite (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuda N, Lu H, Fukata Y, Noritake J, Gao H, Mukherjee S, Nemoto T, Fukata M, Poo MM
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 29 ページ: 14185-14198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic protein palmitoylation in cellular signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga T, Tsutsumi R, Noritake J, Fukata Y, Fukata M
  • 雑誌名: Prog Lipid Res 巻: 48 ページ: 117-127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mobile DHHC palmitoylating enzyme mediates activity-sensitive synaptic targeting of PSD-95 (2009)
  • 著者名/発表者名: Noritake J et al
  • 雑誌名: J Cell Biol 186 ページ: 147-160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential activity-dependent secretion of brain-derived neurotrophic factor from axon and dendrite (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuda N et al
  • 雑誌名: J Neurosci 29 ページ: 14185-14198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Palmitoylation Regulates Epidermal Homeostasis and Hair Follicle Differentiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Mill P et al
  • 雑誌名: PLoS Genetics 11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ndel1 palmitoylation : a new mean to regulate cytoplasmic dynein activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Shmueli A et al
  • 雑誌名: EMBO J 29 ページ: 107-119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic protein palmitoylation in cellular signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga T et al
  • 雑誌名: Prog Lipid Res 48 ページ: 117-127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leucine-rich glioma inactivated 1(Lgi1), an epilepsy-related secreted protein, has a nuclear localization signal and localizes both to the cytoplasm and nucleus of the caudal ganglionic eminence neurons.
  • 著者名/発表者名: Kusuzawa S, Honda H, Fukata Y, Masaki Fukata M, Kanatani S, Tanaka DH, Nakajima K
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synaptic plasticity regulated by protein-protein interactions and posttranslational modifications
  • 著者名/発表者名: Yokoi N, Fukata M, Fukata Y
  • 雑誌名: International Review of Cell & Molecular Biology 巻: (in press)
• [雑誌論文] DHHC proteins
  • 著者名/発表者名: Oku S, Fukata Y, Fukata M
  • 雑誌名: Encyclopedia of Signaling Molecules 巻: (in press)
• [雑誌論文] DHHC proteins
  • 著者名/発表者名: Oku S, et al
  • 雑誌名: Encyclopedia of Signaling Molecules, Springer 巻: 1st Edition(in press)
• [雑誌論文] Synaptic plasticity regulated by protein-protein interactions and posttranslational modifications
  • 著者名/発表者名: Yokoi N, et al
  • 雑誌名: International Review of Cell & Molecular Biology 巻: (in press)
• [学会発表] Molecular dissection of epilepsy-related neuronal secreted protein, LGI1 (2011)
  • 著者名/発表者名: 深田優子, ら
  • 学会等名: 51st Annual Meeting The American Society for Cell Biology
  • 発表場所: Denver, CO, USA
  • 年月日: 2011-12-04
• [学会発表] Local palmitoyltransferase activity induces nucleation of postsynaptic protein assembly (2011)
  • 著者名/発表者名: 深田正紀, ら
  • 学会等名: 51st Annual Meeting The American Society for Cell Biology
  • 発表場所: Denver, CO, USA
  • 年月日: 2011-12-03
• [学会発表] Molecular and Cellular characterization of epilepsy-related LGI1 mutations (2011)
  • 著者名/発表者名: 横井紀彦, ら
  • 学会等名: 41st Annual Meeting Neuroscience 2010 SFN
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2011-11-16
• [学会発表] ヒト側頭葉てんかん関連蛋白質LGI1の機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 深田正紀, ら
  • 学会等名: 第23回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] Visualization of endogenous palmitoylated PSD-95 reveals local palmitoyltransferase-induced nucleation of postsynaptic assembly (2011)
  • 著者名/発表者名: 深田優子, ら
  • 学会等名: 41st Annual Meeting Neuroscience 2010 SFN
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] Systematic identification of autoantigens for immune-mediated neurological disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: 深田正紀, ら
  • 学会等名: 41st Annual Meeting Neuroscience 2010 SFN
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] Molecular dissection of epilepsy-related neuronal secreted protein (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Yokoi N, Ohkawa T, Fukata M
  • 学会等名: LGI 1.51st Annual Meeting of American Society for Cell Biology
  • 発表場所: Denver, U.S.A
• [学会発表] Visualization of endogenous palmitoylated PSD-95 reveals local palmitoyltransferase-induced nucleation of postsynaptic assembly (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Dimitrov A, Noritake J, Vielemeyer O, Perez F, Fukata M
  • 学会等名: 41st Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC, U.S.A
• [学会発表] Determinant role of PSD-95-palmitoylacytransferase, DHHC2, in postsynaptic assembly (2010)
  • 著者名/発表者名: Noritake J, et al
  • 学会等名: 50th Annual Meeting The American Society for Cell Biology
  • 発表場所: Philadelphia, PA(アメリカ合衆国)
  • 年月日: 2010-12-14
• [学会発表] Functional Analysis of An Epilepsy-Related Neuronal Secreted Protein, LGI1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoi N, et al
  • 学会等名: 50th Annual Meeting The American Society for Cell Biology
  • 発表場所: Philadelphia, PA(アメリカ合衆国)
  • 年月日: 2010-12-14
• [学会発表] 構造特異的バイオセンサーによるパルミトイル化PSD-95の動態可視化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 深田正紀, ら
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Identification of neurochondrin/norbin as a palmitoylated synaptic protein (2010)
  • 著者名/発表者名: Oku S, et al
  • 学会等名: 40th Annual Meeting Neuroscience 2010 SFN
  • 発表場所: San Diego, CA(アメリカ合衆国)
  • 年月日: 2010-11-13
• [学会発表] PSD-95 palmitoylation upon synaptic activity regulates AMPA receptor homeostasis (2010)
  • 著者名/発表者名: 則竹淳, ら
  • 学会等名: 名古屋大学医学研究科・生理学研究所 合同シンポジウム
  • 発表場所: 生理学研究所(愛知県)
  • 年月日: 2010-08-21
• [学会発表] Conformation specific biosensor for palmitoylated PSD-95 reveals a determinant role of DHHC2 in postsynaptic specialization (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukata M, et al
  • 学会等名: Gordon Research Conferences "Cell Biology of the Neuron"
  • 発表場所: Waterville Valley, NH(アメリカ合衆国)
  • 年月日: 2010-06-29
• [学会発表] Possible involvement of epilepsy-related ligand/receptors, LGI1/ADAM22/ADAM23 in trans-synaptic interaction (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, et al
  • 学会等名: Gordon Research Conferences "Cell Biology of the Neuron"
  • 発表場所: Waterville Valley, NH(アメリカ合衆国)
  • 年月日: 2010-06-29
• [学会発表] PSD-95パルミトイル化脂質修飾酵素によるシナプス機能制御～内在性パルミトイル化PSD-95の動態可視化への挑戦～ (2010)
  • 著者名/発表者名: 深田正紀, ら
  • 学会等名: 平成22年度 生理学研究所 研究会「シナプス可塑性の動作原理」
  • 発表場所: 生理学研究所(愛知県)
  • 年月日: 2010-06-10
• [学会発表] PSD-95 palmitoylation upon synaptic activity regulates AMPA receptor homeostasis (2010)
  • 著者名/発表者名: 則竹淳, ら
  • 学会等名: 第74回日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 名古屋大学(愛知県)
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] Possible involvement of epilepsy-related ligand/receptors, LGI1/ADAM22/ADAM23 in trans-synaptic interaction (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Lovero KL, Iwanaga T, Yokoi N, Nicoll RA, Fukata M
  • 学会等名: Gordon Research Conferences "Cell Biology of the Neuron"
  • 発表場所: Waterville Valley, U.S.A
• [学会発表] Characterization of the novel large palmitoyl acyl transferase family "Systematic identification of DHHC-PAT interacting proteins" (2009)
  • 著者名/発表者名: 奥慎一郎, ら
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] Role of the novel epilepsy-related protein network in synaptic transmission (2009)
  • 著者名/発表者名: 深田優子
  • 学会等名: Japan-Taiwan Joint Symposium on Cell Signaling and Gene Regulation
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸)
  • 年月日: 2009-11-11
• [学会発表] In vivo function of epilepsy-related ligand LGI1 (2009)
  • 著者名/発表者名: 深田優子, ら
  • 学会等名: 36th International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2009-07-30
• [学会発表] Gα palmitoylating enzymes (2009)
  • 著者名/発表者名: 堤良平, ら
  • 学会等名: 36th International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2009-07-30
• [学会発表] A Recombinant antibody to track endogenous palmitoylated PSD-95 (2009)
  • 著者名/発表者名: 深田正紀, ら
  • 学会等名: 36th International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2009-07-28
• [学会発表] Activity-sensitive synaptic palmitoylation of PSD-95 is involved in AMPA receptor homeostasis (2009)
  • 著者名/発表者名: 則竹淳, ら
  • 学会等名: 36th International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2009-07-27
• [学会発表] BDNFの神経活動依存的遊離の可視化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 松田尚人, ら
  • 学会等名: 第52回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 伊香保温泉ホテル天坊(渋川)
  • 年月日: 2009-06-23
• [学会発表] Synaptic activity regulates PSD-95 palmitoylating enzymes (2009)
  • 著者名/発表者名: 深田正紀, ら
  • 学会等名: The 9th Human Frontier Science Program Awardees Meeting
  • 発表場所: 学術総合センター(東京)
  • 年月日: 2009-06-03
• [学会発表] 神経活動依存的なPSD-95パルミトイル化によるAMPA型グルタミン酸受容体の恒常性の制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 則竹淳, ら
  • 学会等名: 第61回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2009-06-02
• [学会発表] DHHCパルミトイル化酵素によるGαの動態制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堤良平, ら
  • 学会等名: 第61回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2009-06-02
• [学会発表] In vivo function of epilepsy-related ligand LGI1 (2009)
  • 著者名/発表者名: 深田優子, ら
  • 学会等名: 11th International Neurochemistry Winter Conference
  • 発表場所: Solden, Austria
  • 年月日: 2009-04-03
• [学会発表] Synaptic palmitoylation of PSD-95 mediates AMPA receptor homeostasis (2009)
  • 著者名/発表者名: 深田正紀, ら
  • 学会等名: 11th International Neurochemistry Winter Conference
  • 発表場所: Solden, Austria
  • 年月日: 2009-04-03
• [学会発表] Invited Role of the novel epilepsy-related protein network in synaptic transmission (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y
  • 学会等名: Japan-Taiwan Joint Symposium on Cell Signaling and Gene Regulation
  • 発表場所: Kobe, Japan
• [学会発表] In vivo function of epilepsy-related ligand LGI1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Watanabe A, Iwanaga T, Fukata M
  • 学会等名: 36th International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [図書] 細胞工学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩永剛、深田正紀、深田優子
  • 出版者: 学研メディカル秀潤社
• [図書] Medical Bio (2010)
  • 著者名/発表者名: 横井紀彦、深田正紀、深田優子
  • 出版者: オーム社
• [図書] Medical Bio:オーム社 (2010)
  • 著者名/発表者名: 横井紀彦, ら
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: シナプス伝達修飾分子LGI1の機能異常による"てんかん"発症
• [図書] 秀潤社 細胞工学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩永剛, ら
  • 出版者: LGI1が仲介するタンパク質複合体の破綻はシナプス伝達異常とてんかんを引き起こす(In press)
• [備考]
  • URL: http://www.nips.ac.jp/fukata/
• [備考]
  • URL: http://www.nips.ac.jp/fukata/
• [備考]
  • URL: http://www.nips.ac.jp/fukata/
• [備考]
  • URL: http://www.nips.ac.jp/fukata/