ナノキャリア腫瘍集積を支配するEPR効果の検証とその能動的制御による革新的DDS

• 研究課題/領域番号: 21689002
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 石田 竜弘 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (50325271)
• 連携研究者: 際田 弘志 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (50120184)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 26,780千円 (直接経費: 20,600千円、間接経費: 6,180千円); 2011年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2010年度: 11,440千円 (直接経費: 8,800千円、間接経費: 2,640千円); 2009年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円)
• キーワード: DDS / ナノキャリア / 腫瘍 / EPR効果 / がん治療 / 抗がん剤 / リポソーム / 腫瘍内微小環境 / メトロノミック・ケモセラピー / 抗がく剤

研究概要

ナノキャリアの腫瘍への移行はEPR効果(enhanced permeability and retention effect)によることが知られている。しかし、EPR効果を利用したナノキャリアによる抗がん剤デリバリーには限界があり、腫瘍への到達率を向上しうる優れた戦略の構築が求められている。本検討から、抗がん剤の低用量繰り返し投与が腫瘍内の微小環境に影響を与え、腫瘍内の血流を改善し、また腫瘍実質内の細胞間隙を拡大することで、ナノキャリアに対するEPR効果を亢進させ、結果としてナノキャリアの腫瘍移行性と腫瘍内拡散性を改善することを明らかにすることができた。本成果は、抗がん剤デリバリーの限界を打破する戦略を構築する上で有用な情報である。

研究成果

• [雑誌論文] Combination therapy with metronomic S-1 dosing and oxaliplatin-containing PEG-coated cationic liposomes in a murine colorectal tumor model : Synergy or antagonism? (2012)
  • 著者名/発表者名: Abu Lila, A. S., Okada, T., Doi, Y., Ichihara, M., Ishida, T., Kiwada, H.
  • 雑誌名: Int. J. Pharm. 巻: 426 ページ: 263-270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved intratumoral delivery of PEG-coated siRNA-lipoplexes by combination with metronomic S-1 dosing in a murine solid tumor model (2012)
  • 著者名/発表者名: Tagami, T., Abu Lila, A. S., Matsunaga, M., Moriyoshi, N., Nakamura, H., Nakamura, K., Suzuki, T., Doi, Y., Ishida, T., Kiwada, H.
  • 雑誌名: Drug Deliv. Transl. Res. 巻: 2 ページ: 77-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapy with metronomic S-1 dosing and oxaliplatin-containing PEG-coated cationic liposomes in a murine colorectal tumor model : Synergy or antagonism? (2012)
  • 著者名/発表者名: Abu Lila, A.S.
  • 雑誌名: Int.J.Pharm. 巻: 426 ページ: 263-270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved intratumoral delivery of PEG-coated siRNA-lipoplexes by combination with metronomic S-1 dosing in a murine solid tumor model (2012)
  • 著者名/発表者名: Tagami, T.
  • 雑誌名: Drug Deliv.Transl.Res. 巻: 2 ページ: 77-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] i-angiogenic therapy via cationic liposome-mediated systemic siRNA delive (2012)
  • 著者名/発表者名: Tagami, T
  • 雑誌名: Int.J.Pharm. 巻: 422 ページ: 280-289
  • 査読あり
• [雑誌論文] A double-modulation strategy in cancer treatment with a chemotherapeutic agent and siRNA (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, K, Abu Lila A., Matsunaga, M., Doi, Y., Ishida, T., Kiwada, H.
  • 雑誌名: Mol. Ther. 巻: 19 ページ: 2040-2047
  • 査読あり
• [雑誌論文] A double-modulation strategy in cancer treatment with a chemotherapeutic agent and siRNA (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, K
  • 雑誌名: Mor.Ther. 巻: 19 ページ: 2040-2047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Argonaute2 is a potential target for siRNA-based cancer therapy for HT1080 human fibrosarcoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Tagami, T.
  • 雑誌名: Drug Deliv.Transl.Res. 巻: 1 ページ: 277-288
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapy of metronomic S-1 dosing with oxaliplatin-containing PEG-coated liposome improves antitumor activity in a murine colorectal tumor model (2010)
  • 著者名/発表者名: Doi Y., Okada T., Matsumoto H., Ichihara M., Ishida T., Kiwada, H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 101 ページ: 2470-2475
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential administration with oxaliplatin-containing PEG-coated cationic liposomes promotes a significant delivery of subsequent dose into murine solid tumor (2010)
  • 著者名/発表者名: Abu Lila, A., Doi, Y., Nakamura, K., Ishida, T., Kiwada, H.
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 142 ページ: 167-173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting anticancer drugs to tumor vasculature using cationic liposomes (2010)
  • 著者名/発表者名: Abu Lila, A., Ishida, T., Kiwada, H.
  • 雑誌名: Pharm. Res. 巻: 27 ページ: 1171-1183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapy of metronomic S-1 dosing with oxaliplatin-containing PEG-coated liposome improves antitumor activity in a murine colorectal tumor model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Doi Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 101 ページ: 2470-2475
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-administration of tacrolimus suppresses pharmacokinetic modulation of multiple subcutaneously administrated human interferon-alpha in beagle dogs. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. 巻: 25 ページ: 149-154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential administration with oxaliplatin-containing PEG-coated cationic liposomes promotes a significant delivery of subsequent dose into murine solid tumor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Abu Lila, A.
  • 雑誌名: J.Control.Release 巻: 142 ページ: 167-173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential administration with oxaliplatin-containing PEG-coated cationic 1 iposomes promotes a significant delivery of subsequent dose into murine solid tumor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Abu Lila, A.
  • 雑誌名: J.Control. Release 142 ページ: 167-173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting anticancer drugs to tumor vasculature using cationic liposomes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Abu Lila, A.
  • 雑誌名: Pharm.Res. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxaliplatin encapsulated in PEG-coated cationic liposomes induces significant tumor growth suppression via a dual-targeting approach in a murine solid tumor model (2009)
  • 著者名/発表者名: Abu Lila, A., Kizuki, S., Doi, Y., Suzuki, T., Ishida, T., Kiwada, H.
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 137 ページ: 8-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic antitumor activity of metronomic dosing of cyclophosphamide in combination with doxorubicin-containing PEGylated liposomes in a murine solid tumor model (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishida, T., Shiraga, E., Kiwada, H.
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 134 ページ: 194-200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxaliplatin targeting to angiogenic vessels by PEGylated cationic liposomes suppresses the angiogenesis in a dorsal air sac mouse model (2009)
  • 著者名/発表者名: Abu-Lila, A, Suzuki, T., Doi, Y., Ishida, T., Kiwada, H.
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 134 ページ: 18-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in tumor vasculature targeting using liposomal drug delivery systems (2009)
  • 著者名/発表者名: Abu Lila, A., Ishida, T., Kiwada, H.
  • 雑誌名: Expert Opin. Drug Deliv. 巻: 6 ページ: 1297-1309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic antitumor activity of metronomic dosing of cyclophosphamide in combination with doxorubicin-containing PEGylated liposomes in a murine solid tumor model. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishida, T.
  • 雑誌名: J.Control. Release 134 ページ: 194-200
  • 査読あり
• [学会発表] S-1とオキサリプラチン封入PEG修飾リポソームの併用療法におけるリポソームの体内動態の変化に関する研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村浩之
  • 学会等名: 日本薬学会第126年会
  • 発表場所: 北海道大学(北海道)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 腫瘍内微小環境の能動的制御に基づくsiRNAデリバリー技術の開発とがん治療への展開 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬学会第126年会
  • 発表場所: 北海道大学(北海道)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] Development of new cancer treatment strategy that combines PEG-coated siRNA-lipoplex with metronomic S-1 dosing (2011)
  • 著者名/発表者名: Moriyoshi, N.
  • 学会等名: International Liposome Society 2011 meeting
  • 発表場所: University of London, London
  • 年月日: 2011-12-11
• [学会発表] フッ化ピリミジン系経口抗癌剤(S-1)がPEG修飾カチオニックリポソームの腫瘍移行性に与える影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡田知子
  • 学会等名: 第20回DDSカンファランス
  • 発表場所: グランシップ(静岡)
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] Tegaful製剤S-1とsiRNA含有liposomeの併用による新規がん治療法の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森吉直人
  • 学会等名: アンチセンス・遺伝子・デリバリーシンポジウム2011
  • 発表場所: 大阪大学(大阪)
  • 年月日: 2011-09-01
• [学会発表] 腫瘍内微小環境変化を利用した核酸デリバリー戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石田竜弘
  • 学会等名: 遺伝子・デリバリー研究会第11回夏期セミナー
  • 発表場所: 三翠園ホテル(高知)(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-09
• [学会発表] PEG修飾リポソーム投与マウス脾臓中の抗PEG IgM分泌担当細胞の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 市原理子
  • 学会等名: 第27回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学(東京)
  • 年月日: 2011-06-10
• [学会発表] 抗がん剤封入PEG修飾リポソームにおけるABC現象(第2報):サルにおける検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木卓也
  • 学会等名: 日本薬剤学会第26年会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京)
  • 年月日: 2011-05-31
• [学会発表] Improvement of tumor-targeting therapy with nanocarrier system by changing the tumor microenviroment (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishida, T., Kiwada, H.
  • 学会等名: 2011 RCAA International Symposium Endogenous Ligands Modulating Anticancer Agents
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2011-02-11
• [学会発表] A novel double modulation strategy in cancer treatment with chemothera peutic agent and siRNA : S-1 improves siRNA accumulation and then Bcl-2 knockdown by the siRNA increases chemosensitivity of 5-FU. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishida, T.
  • 学会等名: NANO IN CANCER : LINKING CHEMISTRY, BIOLOGY, AND CLINICAL APPLICATIONS IN VIVO
  • 発表場所: Miami, USA
  • 年月日: 2011-01-13
• [学会発表] 腫瘍内微小環境変化を利用したsiRNAデリバリーシステムの開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石田竜弘、際田弘志
  • 学会等名: 第32回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2010-11-29
• [学会発表] 腫瘍内微小環境変化を利用したsiRNAデリバリーシステムの開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石田竜弘
  • 学会等名: 第32回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 富山市
  • 年月日: 2010-11-29
• [学会発表] Metronomic oral S-1, a fluoropyrimidine anticancer agent, dosing affects tumor accumulation of PEG-coated liposome. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okada, T.
  • 学会等名: International Liposome Research Days & Lipids, Liposomes & Membrane Biophysics
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2010-08-06
• [学会発表] 腫瘍へのsiRNAデリバリーシステムの開発～効果と安全性の観点から～ (2010)
  • 著者名/発表者名: 石田竜弘
  • 学会等名: 第47回薬剤学懇談会研究討論会
  • 発表場所: 高山
  • 年月日: 2010-06-24
• [学会発表] 腫瘍へのsiRNAデリバリーシステムの開発～効果と安全性の観点から～ (2010)
  • 著者名/発表者名: 石田竜弘
  • 学会等名: 第47回薬剤学懇談会研究討論会
  • 発表場所: 高山市
  • 年月日: 2010-06-24
• [学会発表] 生体内動態検討を基盤としたリポソームDDSの開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石田竜弘
  • 学会等名: 第26回日本DDS学会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2010-06-18
• [学会発表] ナノキャリアに対するEPR効果に寄与する腫瘍内微小環境変化に関する研究:S-1の低用量頻回投与(metronomic chemotherapy)から得られた知見 (2010)
  • 著者名/発表者名: 土井祐輔
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] がん細胞種が及ぼす抗がん剤封入リボソームの腫瘍移行性とその治療効果への影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松本春菜
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] フッ化ピリミジン系経口抗癌剤とOxaliplatin封入PEG修飾カチオニックリポソーム併用による抗腫瘍効果の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岡田知子
  • 学会等名: 第48回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 徳島市
  • 年月日: 2009-11-07
• [学会発表] S-1のmetronomic chemotherapyがもたらすナノキャリア腫瘍集積性向上に関わる腫瘍内微小環境変化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 土井祐輔
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] ナノキャリアに対するEPR効果に寄与する腫瘍内微小環境変化に関する検討.S-1の低用量頻回投与(metronomlc chemothera)から得られた知見 (2009)
  • 著者名/発表者名: 土井祐輔
  • 学会等名: 第18回DDSカンファレンス
  • 発表場所: 静岡市
  • 年月日: 2009-09-12
• [学会発表] Argonaute2標的siRNAリポプレックスを用いたがん治療戦略、学術シンポジウム4 RNAi医薬の展望. From Bench to Bedside- (2009)
  • 著者名/発表者名: 石田竜弘、浅井知浩、奥直人、際田弘志
  • 学会等名: 日本薬剤学会第24年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2009-05-23
• [学会発表] Improvement of tumor-targeting therapy with nanocarriers by changing the tumor microenvironment (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishida, T., Kiwada, H.
  • 学会等名: 2009 International Symposium of the Intelligent Drug Delivery System.
  • 発表場所: Korea
  • 年月日: 2009-04-30
• [図書] Cationic liposomes and tumour vasculature targeting : a therapeutic approach that has potential for solid tumours (2011)
  • 著者名/発表者名: Abu Lila A. S., Ishida T., Kiwada, H.
  • 出版者: i-Smithers-Creative Publishing Solutions
• [図書] Breaking the barriers to tumor-targeting via nanocarrier-based drug delivery to the tumor microenvironment (2010)
  • 著者名/発表者名: Doi, Y., Ishida, T., Kiwada, H.
  • 出版者: Nova Science Publishers
• [図書] A book chaper in Cancer Targeted Therapy ; Breaking the barriers to tumor-targeting via nanocarrier-based drug delivery to the tumor microenvironment. (2010)
  • 著者名/発表者名: Doi, Y.
  • 出版者: Nova Science Publishers(In Press)
• [備考]
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/ph/faculty/labo/ykz/