ケモカインレセプターCCR5を標的とした阻害剤の開発と機能解析

• 研究課題/領域番号: 21689004
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 今野 博行 山形大学, 大学院・理工学研究科, 准教授 (50325247)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 27,560千円 (直接経費: 21,200千円、間接経費: 6,360千円); 2012年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2011年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2010年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2009年度: 11,570千円 (直接経費: 8,900千円、間接経費: 2,670千円)
• キーワード: 環状ペプチド / 抗 HIV活性 / ケモカインレセプター / 固相合成 / 異常アミノ酸 / callipeltin B / ジメチルグルタミン / 立体制御合成 / 抗HIV活性 / 細胞毒性 / HIVウイルス / CCR5 / 原蛋白質 / 海綿産天然物 / 固相合成法 / TAK779

研究概要

抗 HIV剤開発を目指し、海綿産環状デプシペプチド類の合成と評価を行った。環状デプシペプチド・カリペルチンはケモカインレセプター CCR5を阻害することで抗 HIV活性を発現すると考えられているが詳細は今だわかっていない。カリペルチン類は異常アミノ酸を豊富に含み、立体化学の未決定部分が存在し、効率的な合成法も確立されていなかった。そこで、入手が困難な異常アミノ酸について立体制御合成を行い、ペプチド形成は Fmoc-固相法で合成を行う計画を立てた。また CCR5に対する評価系確立のため、細胞毒性試験を行いながら研究を進めた。

研究成果

• [雑誌論文] Structure Activity Relationship Study of Callipeltin B for the Cytotoxic Activity (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi , M.; Konno, H.
  • 雑誌名: Peptide Science 2012 ページ: 145-148
  • NAID: 10031161580
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved synthesis of Fmoc-D-allothreonine derivatives from L-threonine (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, M.; Konno, H.
  • 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solid phase total synthesis and cytotoxicity of callipeltin E and M (2013)
  • 著者名/発表者名: Kukuchi, M.; Konno, H.
  • 雑誌名: the linear peptides isolated from marine sponge Latrunculia sp 巻: in preparation
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and evaluation of Serine Derivatives for SARS 3CL protease (2013)
  • 著者名/発表者名: Konno, H
  • 雑誌名: Peptide Science 2012 巻: なし ページ: 143-144
  • NAID: 10031161579
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of BK-1097 Analogues and Evaluation of Antifungal Activity (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuki, Y.
  • 雑誌名: Peptide Science 2012 巻: なし ページ: 139-142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure Activity Relationship Study of Callipeltin B for the Cytotoxic Activity (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, M.
  • 雑誌名: Peptide Science 2012 巻: なし ページ: 145-148
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic Study of Depsipeptides Analogues of callipeltin B and Its Cytotoxicity (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, M.; Watanabe, Y; Tanaka, M.; Akaji, K.; Konno, H.
  • 雑誌名: Peptide Science 2011 ページ: 111-114
  • NAID: 10030204094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic study of bioactive natural product as protein inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Konno, H.
  • 雑誌名: Biosci. Biotechnol. Biochem 巻: 76(6) ページ: 1-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic study of callipeltin B analogues and its cytotoxicity (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, M.; Watanabe, Y.; Tanaka, M.; Akaji, K.; Konno, H.
  • 雑誌名: Proceedings of 32nd European Peptide Symposium ページ: 636-637
  • 査読あり
• [雑誌論文] Facilitated recruitment of Pdc2p, a yeast transcriptional activator, in response to thiamin starvation (2012)
  • 著者名/発表者名: Nosaka, K
  • 雑誌名: FEMS Microbiol. Lett. 巻: 330 ページ: 140-147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic study of bioactive natural product as protein inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Konno, H.
  • 雑誌名: Biosci. Biotechnol. Biochem. 巻: 76 ページ: 1-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic Study of Cyclodepsipeptide for Anti-HIV agent (2011)
  • 著者名/発表者名: Konno, H.; Kikuchi, M.; Maita, K.; Takatsuka, Y.; Nosaka, K.; Akaji, K.
  • 雑誌名: Peptide Science 2010 ページ: 200-200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solid Phase Total Synthesis of Callipeltin E isolated from marine sponge Latrunculia sp (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, M.; Nosaka, K.; Akaji, K.; Konno, H.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett 巻: 52(30) ページ: 3872-3875
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and cytotoxicity of callipeltin B analogues (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, M.; Watanabe, Y; Tanaka, M.; Akaji, K.; Konno, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 21 ページ: 4865-4868
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-Based Design, Synthesis, and Evaluation of Peptide-Mimetic SARS 3CL Protease Inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Kenichi. Akaji, et.al.
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 巻: 54 号: 23 ページ: 7962-7973
  • DOI: 10.1021/jm200870n
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of tokaramide A, a cysteine protease inhibitor from marine sponge Theonella mirabilis (2011)
  • 著者名/発表者名: Konno, H.; Nosaka, K.; Akaji, K.
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 67 号: 47 ページ: 9067-9071
  • DOI: 10.1016/j.tet.2011.09.116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and cytotoxicity of the depsipeptides analogues of callipeltin B (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi M, Watanabe Y, Tanaka M, Akaji K, Konno H
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: vol 21 号: 16 ページ: 4865-4868
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.06.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solid Phase Total Synthesis of Callipeltin E isolated from marine sponge Latrunculia sp. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, M.; Nosaka, K ; Akaji, K.; Konno, H.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 52 号: 30 ページ: 3872-3875
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2011.05.062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of N^1- and N^8-(γ-L-Glutamyl) spermidines and (γ-L-Glutamyl) putrescine (2011)
  • 著者名/発表者名: Toho, K.; Abe, N.; Yamada, T.; the late Ito, Y.; Konno, H.; Kuwahara, S.; Kiyota, H.
  • 雑誌名: Lett.In Org.Chem. 巻: 8 号: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.2174/157017811794557813
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic Studies on Callipeltins: stereoselective syntheses of (3S, 4R)-3,4-dimethyl-L-pyroglutamic acid and Fmoc-D-allothreonine (2010)
  • 著者名/発表者名: Konno, H.; Takebayashi, Y.; Nosaka, K.; Akaji, K.
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 81(1) ページ: 79-89
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic Studies on Callipeltins : stereoselective syntheses of (3S, 4R)-3,4-dimethyl-L-pyroglutamic acid and Fmoc-D-allothreonine (2010)
  • 著者名/発表者名: Konno, H.; Takebayashi, Y.; Nosaka, K.; Akaji, K.
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 81 ページ: 79-89
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Annonacin isolated from Annona densicoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Oasa, M.; Hattori, Y.; Konno. H.; Makabe, H.
  • 雑誌名: Biosci.Biocbem.Biotechnol. 巻: 74 ページ: 1274-1275
  • NAID: 10027556575
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of Retro-Inverso Modifications of HTLV-1 Protease Inhibitors containing a Hydroxyethylamine Isoster (2010)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi, T.; Awahara, C.; Naka, H.; Aimoto, S.; Konno, H.; Nosaka, K.; Akaji, K.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 巻: 18 ページ: 2720-2727
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of solamin type mono-THF acetogenins using cross-metathesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Konno, H.; Makabe, H.; Hattori, Y.; Nosaka, K.; Akaji, K
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 66 ページ: 7946-7953
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of [19.35.36-C^^<13>__3]-Labeled TAK779 moleculerprobe (2009)
  • 著者名/発表者名: Konno, H.; Aimoto, S.; Smith, S. O.; Nosaka, K.; Akaji, K.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem 巻: 17 ページ: 5769-5774
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of Lipid-Binding Propahes of the N-Terminal Helical Segment8 in Human Apohpoprotein A-I Using Fragment Peptides (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M., Tanaka, T., Ohta, S., Kawakami, T., Konno, H., Akaji, K., Aimoto, S., Saito, H.
  • 雑誌名: J.Peptide Sci. 15(1) ページ: 36-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Concise Synthesis of Solamin and cis-Solamin, Mono-THF Acetogenins from Annona muricata (2009)
  • 著者名/発表者名: Makabe, H., Kuwabara, A., Hattori, Y., Konno, H.
  • 雑誌名: Heterocycles 78(9) ページ: 2369-2376
  • NAID: 120007106123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of[19.35.36-^<13>C_3]-Labeled TAK779 as a moleculer probe (2009)
  • 著者名/発表者名: Konno. H., Aimoto, S., Smith, S.O., Nosaka, K., Akaji, K.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 17 ページ: 5769-5774
  • 査読あり
• [学会発表] Synthetic study on homophymine A: stereoselective synthesis of unusual amino acids (2013)
  • 著者名/発表者名: ○Takeda, S.; Maita, K.; Tokairin, Y.; Konno, H.
  • 学会等名: UK/Japan Conference in Catalytic Asymmetric Synthesis
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県)
  • 年月日: 2013-04-19
• [学会発表] 異常アミノ酸含有ペプチドのデザインと疾患関連蛋白質阻害剤の創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: ○今野博行
  • 学会等名: 日本農芸化学会フロンティアシンポジウム
  • 発表場所: 秋湯クレセントホテル(宮城県)
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] 異常アミノ酸含有直鎖ペプチド callipeltin Mの固相全合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: ○菊池真理 ,今野博行
  • 学会等名: 日本農芸化学会 2013年度大会
  • 発表場所: 東北大学川内キャンパス(宮城県)
  • 年月日: 2013-03-25
• [学会発表] 抗 HIV活性を有する phomophymine Aの合成研究:異常アミノ酸部の合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: ○武田祥 ,菊池真理 ,米田翔 ,今野博行
  • 学会等名: 日本農芸化学会 2013年度大会
  • 発表場所: 東北大学川内キャンパス(宮城県)
  • 年月日: 2013-03-25
• [学会発表] callipeltin Bの全合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: ○菊池真理 ,今野博行
  • 学会等名: 第28回若手研究者の仙台セミナー
  • 発表場所: 東北大学薬学部(宮城県)
  • 年月日: 2012-12-01
• [学会発表] 抗 HIV活性を有する環状デプシペプチド類の全合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: ○米田翔 ,菊池真理 ,武田祥 ,今野博行
  • 学会等名: 日本農芸化学会東北支部会
  • 発表場所: 弘前大学農学生命科学部(青森県)
  • 年月日: 2012-10-06
• [学会発表] Callipeltin Eの固相全合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: ○菊池真理 ,野坂和人 ,赤路健一 ,今野博行
  • 学会等名: 日本農芸化学会 2012年度大会
  • 発表場所: 京都女子大学(京都府)
  • 年月日: 2012-03-23
• [学会発表] Structure activity relationship study of callipeltin B for the cytotoxic activity (2012)
  • 著者名/発表者名: ○菊池真理 ,今野博行
  • 学会等名: 第49回ペプチド討論
  • 発表場所: 鹿児島県民会館(鹿児島県)
  • 年月日: 2012-01-17
• [学会発表] Synthetic study of callipeltin B analogues and its cytotoxicity (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, M.; Watanabe, Y.; Tanaka, M.; Akaji, K.; Konno, H.
  • 学会等名: 32nd European Peptide Symposium
  • 発表場所: September 4, 2012, Megaron Athens International Conference Centre (Athens, Greece) J. Pep. Sci
• [学会発表] 天然物を範とする疾患関連蛋白質阻害剤の創成研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: ○今野博行
  • 学会等名: 日本農芸化学会東北支部
  • 発表場所: 山形大学農学部(山形県)
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] Synthetic study of the depsipeptides analogues of callipeltin B and its cytotoxicy (2011)
  • 著者名/発表者名: ○菊池真理 ,渡辺善久 ,田中雅樹 ,赤路健一 ,今野博行
  • 学会等名: 第48回ペプチド討論会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(北海道)
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] 疾患に関わるシステインプロテアーゼの阻害剤創成研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 今野博行
  • 学会等名: 東北大学大学院薬学研究科学術講演会
  • 発表場所: 東北大学薬学部(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] Callipeltin Bの全合成研究:モデルペプチドの環化反応 (2011)
  • 著者名/発表者名: ○菊池真理 ,米田翔 ,赤路健一 ,今野博行
  • 学会等名: 日本農芸化学会
  • 発表場所: 京都女子大学(京都府)
  • 年月日: 2011-03-26
• [学会発表] Synthetic Study of Callipeltin A, An Anti-HIV cyclodepsipeptide isolated from Marine Sponge (2010)
  • 著者名/発表者名: ○Konno, H.; Kikuchi, M.; Maita, K.; Nosaka, K.; Akaji, K.
  • 学会等名: Int. Peptide Symposium (IPS5)
  • 発表場所: 京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] Konno, H. ; Kikuchi, M. ; Maita, K. ; Nosaka, K. ; Akaji, K. ; Synthetic Study of Callipeltin A, An Anti-HIV cyclodepsipeptide isolated from Marine Sponge (2010)
  • 著者名/発表者名: Konno, H.; Kikuchi, M.; Maita, K.; Nosaka, K.; Akaji, K.
  • 学会等名: Int.Peptide Symposium (IPS5)
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] CCR5阻害剤 TAK779の C^^<13>ラベル体合成 (2010)
  • 著者名/発表者名: 今野博行 ,○高沼大樹 ,千葉裕己 ,相本三郎 , Steven O. Smith,赤路健一
  • 学会等名: 日本農芸化学会東北北海道合同支部
  • 発表場所: 東北大学農学部(宮城県)
  • 年月日: 2010-09-28
• [学会発表] 抗 HIV活性を有する環状デプシペプチド類の全合成研究 : β -MeOTyr, β-MeOThrおよびアミノヘプタノール誘導体の合成研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 今野博行 ,○米田翔 ,菊池真理 ,野坂和人,赤路健一
  • 学会等名: 日本農芸化学会東北北海道合同支部会
  • 発表場所: 東北大学農学部(宮城県)
  • 年月日: 2010-09-27
• [学会発表] 疾患関連蛋白質を標的とした阻害剤の創成研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: ○今野博行
  • 学会等名: 第14回山形大学大学院理工学研究科セミナー
  • 発表場所: 山形大学工学部(山形県)
  • 年月日: 2010-08-31
• [学会発表] 抗 HIV活性を有する環状デプシペプチドの全合成研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 今野博行 ,○菊池真理 ,米田翔 ,高塚由美子 ,野坂和人 ,赤路健一
  • 学会等名: 第43回若手ペプチド夏の勉強会
  • 発表場所: ウェルネスパーク五色(兵庫県)
  • 年月日: 2010-08-05
• [学会発表] 疾患に関わるシステインプロテアーゼの阻害剤創成研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 今野博行
  • 学会等名: 第43回若手ペプチド夏の勉強会
  • 発表場所: 兵庫県淡路島ウェルネスパーク五色
  • 年月日: 2010-08-02
• [学会発表] Callipeltin Bの全合成研究 : pyrodiMeGln-D-alloThr(N-MeAla)-OHの合成 (2010)
  • 著者名/発表者名: ○今野博行 ,○菊地真理 ,野坂和人 ,赤路健一
  • 学会等名: 日本農芸化学会
  • 発表場所: 東京大学駒場キャンパス(東京都)
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] 異常アミノ酸含有天然物の合成と機能性分子創成への展開 (2009)
  • 著者名/発表者名: ○今野博行
  • 学会等名: 第46回ペプチド討論会
  • 発表場所: 北九州市国際会議場(福岡県)
  • 年月日: 2009-11-06
• [学会発表] 異常アミノ酸含有天然物の合成と機能性分子創成への展開 (2009)
  • 著者名/発表者名: 今野博行
  • 学会等名: 第46回ペプチド討論会
  • 発表場所: 北九州国際会議場(北九州市)
  • 年月日: 2009-11-06
• [学会発表] 環状デプシペプチド callipeltin Bの固相全合成研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 今野博行 ,野坂和人 ,赤路健一
  • 学会等名: 日本薬学会年会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] Callipeltin E の固相全合成
  • 著者名/発表者名: 菊池真理
  • 学会等名: 日本農芸化学会2013年度大会
  • 発表場所: 仙台市
• [学会発表] 抗HIV活性を有する環状デプシペプチド類の全合成研究
  • 著者名/発表者名: 米田翔
  • 学会等名: 日本農芸化学会東北支部会
  • 発表場所: 弘前市
• [学会発表] tructure activity relationship study of callipeltin B for the cytotoxic activity
  • 著者名/発表者名: 菊池真理
  • 学会等名: 第49回ペプチド討論会
  • 発表場所: 鹿児島市
• [学会発表] クルクミン構造を基にしたBACE1阻害剤の合成と評価
  • 著者名/発表者名: 斎藤悠冴
  • 学会等名: メディシナルケミストリーシンポジウム2012年度大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] callipeltin Bの全合成研究
  • 著者名/発表者名: 菊池真理
  • 学会等名: 第28回若手研究者の仙台セミナー
  • 発表場所: 仙台市
• [図書] 海綿から単離された異常アミノ酸含有ペプチドの合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今野博行
  • 出版者: 遺伝子医学 MOOK21号.最新ペプチド合成技術とその創薬研究への応用.,メディカルドウ(編集)木曽良明
• [図書] 遺伝子医学MOOK21号―最新ペプチド合成技術とその創薬研究への応用― (2012)
  • 著者名/発表者名: 今野博行
  • 総ページ数: 307
  • 出版者: メディカルドウ
• [図書] コンビナトリアル・バイオエンジニアリング (普及版) (2010)
  • 著者名/発表者名: 今野博行
  • 出版者: CMC出版(監修)植田充美
• [図書] コンビナトリアル・バイオエンジニアリング(普及版) (2010)
  • 著者名/発表者名: 今野博行
  • 総ページ数: 351
  • 出版者: CMC出版
• [備考]
  • URL: http://www.bioorg.yz.yamagata-u.ac.jp
• [備考] 今野研究室
  • URL: http://bioorg.yz.yamagata-u.ac.jp/
• [備考] 山形大学大学院理工学研究科バイオ化学工学専攻
  • URL: http://bio.yz.yamagata-u.ac.jp/L_konno.html
• [備考] 所属研究期間作成Webページ
  • URL: http://yudb.kj.yamagata-u.ac.jp/OUTSIDE?ISTActId=SCHKOB0010RIni001&userId=100000237&lang_kbn=0
• [備考] 研究者が作成したWebページ
  • URL: http://bioorg.yz.yamagata-u.ac.jp/
• [備考] 所属研究期間作成Webページ
  • URL: http://yudb.kj.yamagata-u.ac.jp/OUTSIDE?ISTActId=SCHKOB0010RIni001&userId=100000237&lang_kbn=0
• [備考] 研究者が作成したWebページ
  • URL: http://bioorg.yz.yamagata-u.ac.jp/