薬剤性移植肝障害発現の分子機構解明

• 研究課題/領域番号: 21689017
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 増田 智先 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90303825)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 22,360千円 (直接経費: 17,200千円、間接経費: 5,160千円); 2011年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円); 2010年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円); 2009年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
• キーワード: トランスポータ / 代謝酵素 / MDR1 / マイクロアレイ / タクロリムス / 薬物相互作用 / 薬物感受性 / 免疫抑制薬 / トーンスポータ

研究概要

肝移植患者において、一般的な肝機能マーカーであるトランスアミナーゼ(AST、ALT)や総ビリルビン(T-Bil)の上昇を認めないSubclinicalな拒絶反応の半数は、引き続きこれらマーカーの上昇を伴うClinicalな拒絶反応へと進行する。現状では、肝生検を用いた病理診断によって拒絶反応を診断するが、C型肝炎(HCV)ウィルスに感染した患者では肝炎再燃の病理像との区別が困難であること、薬剤性肝障害の可能性も否定できない等の問題点に対して、「移植肝障害」の原因究明に繋がる分子生物学的指標の同定を到達目標として研究を進めた。
平成22年度では、初年度で得られた成果について研究を進め、肝臓移植後の胆汁中代謝物の濃度が移植肝における拒絶反応をはじめとする障害を反映しうることを明らかにした。特に、胆汁中のタンパク質約50種類を調べたところ、一部の炎症関連タンパク質の胆汁中濃度は,胆汁中タクロリムス代謝物濃度と良好な負の相関関係を示し、移植肝の解毒能を反映するバイオマーカーとして有望なことが強く示唆された。今後、前向き検討を進めることによって、移植肝障害のバイオマーカーとして臨床活用可能かどうかを明らかにしたいと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Tacrolimus Therapy as an Alternative to Thiopurines for Maintaining Remission in Patients With Refractory Ulcerative Colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S
  • 雑誌名: J Clin Gastroenterol 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 高度医療における医薬品情報提供と薬剤師の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 雑誌名: 薬事 巻: 52 ページ: 2019-2024
• [雑誌論文] Immunosuppressive effects of tacrolimus on macrophages ameliorate experimental colitis (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshino T
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 16 ページ: 2022-2033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of infliximab as rescue therapy for ulcerative colitis refractory to tacrolimus (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 25 ページ: 886-891
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygous variants of multidrug and toxin extrusions (MATE1 and MATE2-K) have little influence on the disposition of metformin in diabetic patients (2010)
  • 著者名/発表者名: Toyama K
  • 雑誌名: Pharmacogenet Genomics 巻: 20 ページ: 135-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Time-saving multiplex detection of single nucleotide polymorphisms by ultrasensitive DNA microarray (2010)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa M
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 148 ページ: 557-563
  • 査読あり
• [雑誌論文] Larger dosage required for everolimus than sirolimus to maintain same blood concentration in two pancreatic islet transplant patients with tacrolimus. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sato E
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 24 ページ: 175-179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absence of influence of concomitant administration of rabeprazole on the pharmacokinetics of tacrolimus in adult living-donor liver transplant patients : a case-control study (2009)
  • 著者名/発表者名: Hosohata K
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 24 ページ: 458-463
  • 査読あり
• [雑誌論文] MDR1 haplotypes conferring an increased expression of intestinal CYP3A4 rather than MDR1 in female living-donor liver transplant patients (2009)
  • 著者名/発表者名: Hosohata K
  • 雑誌名: Pharm Res 26 ページ: 1590-1595
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of intestinal CYP2C19 genotypes on the interaction between tacrolimus and omeprazole, but not lansoprazole, in adult living-donor liver transplant patients (2009)
  • 著者名/発表者名: Hosohata K
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 37 ページ: 821-826
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for recurrence of primary sclerosing cholangitis after living donor liver transplantation : a single center experience (2009)
  • 著者名/発表者名: Egawa H
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 54 ページ: 1347-1354
  • 査読あり
• [学会発表] 慢性拒絶の診断後にシロリムスが奏功した小児肝移植症例について (2011)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 12回肝移植術後管理検討会
  • 発表場所: メルパルク京都、京都市(招待講演)
  • 年月日: 2011-01-29
• [学会発表] Effectiveness of sirolimus therapy in combination with cyclosporine against chronic rejection in a pediatric liver transplant patient (2011)
  • 著者名/発表者名: Satohiro Masuda
  • 学会等名: 第112回米国臨床薬理学会年会(ASCPT)
  • 発表場所: Hyatt Regency Dallas、Dallas、USA
• [学会発表] 免疫抑制剤の投与設計 (2010)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第17回薬と医療シンポジウム「個別化医療の基礎と臨床」
  • 発表場所: 常翔学園OITホール,大阪市(招待講演)
  • 年月日: 2010-08-21
• [学会発表] 近位尿細管トランスクリプトームに基づく薬剤性尿中バイオマーカーの探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第31回臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都市(招待講演)
• [学会発表] mTOR阻害薬の腎への作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸市(招待講演)
• [学会発表] 薬剤性腎障害の発現機構解明とバイオマーカーの探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: HAB研究機構学術年会
  • 発表場所: 昭和大学上条行動、東京都(招待講演)