EML4-ALK陽性肺がんの病態解明

• 研究課題/領域番号: 21689023
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 曽田 学 自治医科大学, 医学部, 研究員 (10406118)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 12,870千円 (直接経費: 9,900千円、間接経費: 2,970千円); 2010年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2009年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: EML4-ALK / 肺がん / 遺伝子診断 / ALKB阻害剤 / PCR

研究概要

我々は2007年に肺がんの新規原因遺伝子EML4-ALKを発見したが、本遺伝子はinv(2)(p21p23)と言う染色体転座の結果EML4遺伝子とALK遺伝子とが融合したものである。ALKは本来受容体型チロシンキナーゼをコードするが、染色体転座によってその酵素活性領域が微小管会合タンパクEML4のアミノ末端側と融合したタンパクが産生され、恒常的に活性化されたチロシンキナーゼとして肺がんを導く。既にEML4-ALK陽性肺がんに対するALK酵素活性阻害剤の臨床試験が始まっており、その著明な臨床効果が報告された。今後のALK阻害剤の普及に際し、EML4-ALK陽性肺がんを正確かつ感度良く検出する診断技術の開発が重要になる。本研究計画においてはEML4-ALKcDNAの融合点を検出するマルチプレックスRT-PCR法が優れたEML4-ALK陽性肺がんの分子診断法となる事を確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a novel fusion, SQSTM1-ALK, in ALK-positive large B-cell lymphoma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi K, Soda M, Togashi Y, Ota Y, Sekiguchi Y, Hatano S, Asaka R, Noguchi M, Mano H.
  • 雑誌名: Haematologica 96 ページ: 464-467
• [雑誌論文] Identification of a novel fusion, SQSTM1-ALK, in ALK-positive large B-cell lymphoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi K, et al.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 96 ページ: 464-467
  • 査読あり
• [雑誌論文] Array-based genomic resequencing of human leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Yuan J, Suetake I, Suzuki H, Ishikawa Y, Choi YL, Ueno T, Soda M, Hamada T, Haruta H, Takada S, Miyazaki Y, Kiyoi H, Ito E, Naoe T, Tomonaga M, Toyota M, Tajima S, Iwama A, Mano H.
  • 雑誌名: Oncogene 29 ページ: 3723-3731
• [雑誌論文] EML4-ALK Fusion Gene Assessment Using Metastatic Lymph Node Samples Obtained by Endobronchial Ultrasound-Guided Transbronchial Needle Aspiration. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakairi Y, Nakajima T, Yasufuku K, Ikebe D, Kageyama H, Soda M, Takeuchi K, Itami M, Iizasa T, Yoshino I, Mano H, Kimura H.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 16 ページ: 4938-4945
• [雑誌論文] Incidentally proven pulmonary "ALKoma". (2010)
  • 著者名/発表者名: Osoegawa A, Nosaki K, Miyamoto H, Kometani T, Hirai F, Ondo K, Seto T, Sugio K, Choi YL, Soda M, Mano H, Ichinose Y.
  • 雑誌名: Intern Med 49 ページ: 603-606
  • NAID: 130000251770
• [雑誌論文] Treatment of Lung Cancer with an ALK Inhibitor After EML4-ALK Fusion Gene Detection Using Endobronchial Ultrasound-Guided Transbronchial Needle Aspiration. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Kimura H, Takeuchi K, Soda M, Mano H, Yasufuku K, Iizasa T.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 5 ページ: 2041-2043
• [雑誌論文] Identification of transforming activity of free fatty acid receptor 2 by retroviral expression screening. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka H, Tsukui M, Takada S, Kurashina K, Choi YL, Soda M, Yamashita Y, Haruta H, Hamada T, Ueno T, Tamada K, Hosoya Y, Sata N, Yasuda Y, Nagai H, Sugano K, Mano H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 101 ページ: 54-59
  • NAID: 10027199428
• [雑誌論文] Identification of the transforming activity of Indian hedgehog by retroviral expression screening. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka H, Takada S, Tsukui M, Choi YL, Kurashina K, Soda M, Yamashita Y, Haruta H, Hamada T, Tamada K, Hosoya Y, Sata N, Nagai H, Yasuda Y, Sugano K, Mano H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 101 ページ: 60-64
  • NAID: 10027199454
• [雑誌論文] EML4-ALK mutations in lung cancer that confer resistance to ALK inhibitors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Choi YL, Soda M, Yamashita Y, Ueno T, Takashima J, Nakajima T, Yatabe Y, Takeuchi K, Hamada T, Haruta H, Ishikawa Y, Kimura H, Mitsudomi T, Tanio Y, Mano H.
  • 雑誌名: N Engl J Med 363 ページ: 1734-1739
• [雑誌論文] EML4-ALK mutations in lung cancer that confer resistance to ALK inhibitors (2010)
  • 著者名/発表者名: Choi YL, et al.
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 363 ページ: 1734-1739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Array-based genomic resequencing of human leukemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 29 ページ: 3723-3731
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening for genetic abnormalities involved in ovarian carcinogenesis using retroviral expression libraries. (2009)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Yamashita Y, Saga Y, Takahashi K, Koinuma K, Choi YL, Kaneda R, Fujiwara S, Soda M, Watanabe H, Kurashina K, Hatanaka H, Enomoto M, Takada S, Mano H, Suzuki M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 35 ページ: 973-976
• [雑誌論文] KIF5B-ALK, a novel fusion oncokinase identified by an immunohistochemistry-based diagnostic system for ALK-positive lung cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi K, Choi YL, Togashi Y, Soda M, Hatano S, Inamura K, Takada S, Ueno T, Yamashita Y, Satoh Y, Okumura S, Nakagawa K, Ishikawa Y, Mano H.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 15 ページ: 3143-3149
• [雑誌論文] EML4-ALK lung cancers are characterized by rare other mutations, a TTF-1 cell lineage, an acinar histology, and young onset. (2009)
  • 著者名/発表者名: Inamura K, Takeuchi K, Togashi Y, Hatano S, Ninomiya H, Motoi N, Mun MY, Sakao Y, Okumura S, Nakagawa K, Soda M, Choi YL, Mano H, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Mod Pathol 22 ページ: 508-515
• [雑誌論文] KIF5B-ALK, a novel fusion oncokinase identified by an immunohistoche mistry-based diagnostic system for ALK-positive lung cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi K, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 15 ページ: 3143-3149
  • 査読あり
• [雑誌論文] EML4-ALK lung cancers are characterized by rare other mutations, a TTF-1 cell lineage, an acinar histology, and young onset (2009)
  • 著者名/発表者名: Inamura K, et al.
  • 雑誌名: Mod Pathol 22 ページ: 508-515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Array-based genomic resequencing of human leukemias
  • 著者名/発表者名: Yamashita, et al.
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] EML4-ALK fusion-type protein tyrosine kinase in lung cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: 曽田学、上野敏秀、間野博行, 他
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: カナダ、ビクトリア
  • 年月日: 2010-03-24
• [学会発表] ALK-positive Lung Cancer : Discovery of EML4-ALK Fusion Tyrosine Kinase (2010)
  • 著者名/発表者名: 曽田学
  • 学会等名: 6^<th> Tucson Symposium
  • 発表場所: アメリカ、ツーソン
  • 年月日: 2010-03-10
• [学会発表] ALK-positive Lung Cancer : Discovery of EML4-ALK Fusion Tyrosine Kinase (2010)
  • 著者名/発表者名: Manabu Soda
  • 学会等名: 6^<th> Tucson Symposium
  • 発表場所: アメリカ,ツーソン
• [学会発表] EML4-ALK fusion-type protein tyrosine kinase in lung cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Manabu Soda, Toshihide Ueno, Yoshihiro Yamashita, Hiroyuki Mano.
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: カナダ,ビクトリア
• [学会発表] Multiplex RT-PCR法によるALK融合型がん遺伝子の診断;ALK-lung cancer study group (ALCAS)診断ネットワークの中間報告 (2010)
  • 著者名/発表者名: 曽田学、間野博行
  • 学会等名: 第50回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 肺がんにおける新規がん遺伝子EML4-ALKの発見(Discovery of EML4-ALK oncogene ; an effective target in lung cancer) (2010)
  • 著者名/発表者名: 曽田学, 間野博行
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 肺癌の分子標的治療基礎から臨床へ非小細胞肺がんにおけるALK融合遺伝子検出法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 曽田学, 間野博行
  • 学会等名: 第50回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] A Japanese nationwide network for the diagnosis of EML4-ALK-positive lung cancer : A joint study of ALCAS and NEJ004 (2010)
  • 著者名/発表者名: Manabu Soda, Hiroyuki Mano, et al.
  • 学会等名: ASCO Annual Meeting 2010
  • 発表場所: アメリカ,シカゴ
• [学会発表] A Japanese nationwide network for the diagnosis of EML4ALK-positive lung cancer : A joint study of ALCAS and NEJ004. (2010)
  • 著者名/発表者名: Soda M, et al.
  • 学会等名: 46^<th> Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology
  • 発表場所: McCormick Place (Chicago, IL, U.S.A)
• [学会発表] ALCAS診断ネットワークの中間報告-multiplex RT-PCR法による診断- (2009)
  • 著者名/発表者名: 曽田学、杉山幸比古、間野博行
  • 学会等名: 日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-13
• [学会発表] EML4-ALK fusion-type protein tyrosine kinase in carcinogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: 曽田学
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] 肺がんにおける新規融合型がん遺伝子EML4-ALKの発見 (2009)
  • 著者名/発表者名: 曽田学
  • 学会等名: 日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-06-12
• [学会発表] Analysis of a Mouse Model for EML4-ALK-Positive Lung Cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: 曽田学、高田修治、間野博行, 他
  • 学会等名: ATS 2009 International Conference
  • 発表場所: アメリカ、サンディエゴ
  • 年月日: 2009-05-18
• [学会発表] An experimental model for in vivo treatment with ALK inbibitors of EML4-ALK-positive lung cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: 曽田学、高田修治、間野博行, 他
  • 学会等名: AACR 100th Annual Meeting 2009
  • 発表場所: アメリカ、デンバー
  • 年月日: 2009-04-21
• [学会発表] 肺がんにおける新規融合型がん遺伝子EML4-ALKの発見 (2009)
  • 著者名/発表者名: 曽田学
  • 学会等名: 第49回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] EML4-ALK fusion-type protein tyrosine kinase in carcinogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: 曽田学
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ALCAS診断ネットワークの中間報告-multiplex RT-PCR法による診断- (2009)
  • 著者名/発表者名: 曽田学、杉山幸比古、間野博行
  • 学会等名: 第50回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] An experimental model for in vivotreatment with ALK inhibitors of EML4-ALK-positive lung cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Manabu Soda, Shuji Takada, Kengo Takeuchi, Hisashi Hatanaka, Yoshihiro Yamashita, Yuichi Ishikawa, Yukihiko Sugiyama, Hiroyuki Mano.
  • 学会等名: AACR 100th Annual Meeting 2009
  • 発表場所: アメリカ,デンバー
• [学会発表] Analysis of a Mouse Model for EML4-ALK-Positive Lung Cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Manabu Soda, Shuji Takada, Kengo Takeuchi, Yuichi Ishikawa, Yukihiko Sugiyama, Hiroyuki Mano.
  • 学会等名: ATS 2009 International Conference
  • 発表場所: アメリカ,サンディエゴ
• [備考] ホームページ等 なし