ポリグルタミン病の細胞内シグナルと病変選択性の機構解明と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 21689024
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 勝野 雅央 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 特任准教授 (50402566)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 27,820千円 (直接経費: 21,400千円、間接経費: 6,420千円); 2010年度: 11,310千円 (直接経費: 8,700千円、間接経費: 2,610千円); 2009年度: 16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円)
• キーワード: ポリグルタミン病 / 運動ニューロン / TGF-βシグナル / 球脊髄性筋萎縮症 / ポリグルタミン / アンドロゲン受容体 / HSF-1 / HSP70 / 分子シャペロン / 神経変性 / NF-Y / TGF-beta / 転写障害 / Smad2

研究概要

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)は成人発症の運動ニューロン疾患であり、アンドロゲン受容体におけるCAG繰り返し配列の異常延長を原因とするポリグルタミン病である。一般にポリグルタミン病では変異遺伝子産物である病因蛋白質が神経細胞内に集積し、ヒストンのアセチル化障害を介して転写障害を惹起すると考えられているが、その下流の分子イベントについては不明な点が多い。本研究では、ヒストンアセチル化の影響を受けやすいことが知られているTGF-βシグナルについて、SBMAにおける異常の有無を解析した。その結果、TGF-βシグナルにおける最終ステップであるSmad2/3のリン酸化はSBMAモデルマウスや患者の脊髄運動ニューロンにおいて低下していた。変異アンドロゲン受容体(AR)蛋白質はNF-YやP/CAF(p300/CBP-associated factor)を凝集体に取り込むことによってTGF-β受容体(TβRII)の転写を抑制した。一方、TβRIIの共発現により培養神経系細胞における変異ARの毒性が軽減された。以上より、TGF-βシグナルの障害がSBMAの病態に深く寄与していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Dutasteride for spinal and bulbar muscular atrophy : another advance towards disease-modifying therapy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Sobue .
  • 雑誌名: Lancet Neurol. 10 ページ: 113-115
• [雑誌論文] Transforming growth factor-β signaling in motor neuron diseases. (2011)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: Current Mol Med. 11 ページ: 48-56
• [雑誌論文] icroarray analysis of gene expression by skeletal muscle of three mouse models of kennedy disease/spinal bulbar muscular atrophy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mo K, Razak Z, Rao P, Yu Z, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Lieberman AP, Westwood JT, Monks DA.M
  • 雑誌名: PLoS One 5
• [雑誌論文] for the Japan SBMA Interventional Trial for TAP-144-SR (JASMITT) study group.Efficacy and safety of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (JASMITT study) : a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Yabe I, Sasaki H, Aoki M, Morita M, Nakano I, Kanai K, Ito S, Ishikawa K, Mizusawa H, Yamamoto T, Tsuji S, Hasegawa K, Shimohata T, Nishizawa M, Miyajima H, Kanda F, Watanabe Y, Nakashima K, Tsujino A, Yamashita T, Uchino M, Fujimoto Y, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Lancet Neurol. 9 ページ: 875-884
• [雑誌論文] Disrupted TGF-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Doi H, Kondo N, Mizoguchi H, Nitta A, Yamada K, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurosci. 30 ページ: 5702-5712
• [雑誌論文] The profile of motor unit number estimation (MUNE) in spinal and bulbar muscular atrophy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Takeuchi Y, Kawashima M, Suga N, Hashizume A, Hama T, Uchida K, Yamashita F, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 81 ページ: 567-571
• [雑誌論文] Microarray analysis of gene expression by skeletal muscle of three mouse models of kennedy disease/spinal bulbar muscular atrophy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mo K, Razak Z, Rao P, Yu Z, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Lieberman AP, Westwood JT, Monks DA.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (JASMITT study) : a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Yabe I, Sasaki H, Aoki M, Morita M, Nakano I, Kanai K, Ito S, Ishikawa K, Mizusawa H, Yamamoto T, Tsuji S, Hasegawa K, Shimohata T, Nishizawa M, Miyajima H, Kanda F, Watanabe Y, Nakashima K, Tsujino A, Yamashita T, Uchino M, Fujimoto Y, Tanaka F, Sobue G ; for the Japan SBMA Interventional Trial for TAP-144-SR (JASMITT) study gtoup.
  • 雑誌名: Lancet Neurol. 巻: 9 ページ: 875-884
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disrupted TGF-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Doi H, Kondo N, Mizoguchi H, Nitta A, Yamada K, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 30 ページ: 5702-5707
  • 査読あり
• [雑誌論文] The profile of motor unit number estimation (MUNE) in spinal and bulbar muscular atrophy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Takeuchi Y, Kawashima M, Suga N, Hashizume A, Hama T, Uchida K, Yamashita F, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 81 ページ: 567-571
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dutasteride for spinal and bulbar muscular atrophy : another advance to wards disease-modifying therapy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Sobue G.
  • 雑誌名: Lancet Neurol. 巻: 10 ページ: 113-115
• [雑誌論文] Transforming growth factor-beta signaling in motor neuron diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: Current Mol Med. 巻: 11 ページ: 48-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features and molecular mechanisms of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Adachi H, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 巻: 685 ページ: 64-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dorfin ameliorates phenotypes in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sone, J., Niwa, J.I., Kawai, K., Ishigaki, S., Yamada, S.I., Adachi, H., Katsuno, M., Tanaka, F., Doyu, M., Sobue, G.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 巻: 88 ページ: 123-135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat shock proteins in neurodegenerative diseases : Pathogenic roles and therapeutic implications. (2009)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Katsuno M, Waza M, Minamiyama M, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: Int J Hyperthermia 25 ページ: 647-654
• [雑誌論文] Overexpression of IGF-1 in muscle attenuates disease in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Palazzolo I, Stack C, Kong L, Musaro A, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Taylor JP, Sumner CJ, Fischbeck KH, Pennuto M.
  • 雑誌名: Neuron 63 ページ: 316-328
• [雑誌論文] TDP-43 Depletion Induces Neuronal Cell Damage through Dysregulation of Rho Family GTPases. (2009)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y, Katsuno M, Niwa J, Yamada S, Sone J, Waza M, Adachi H, Tanaka F, Nagata K, Arimura N, Watanabe T, Kaibuchi K, Sobue G.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 284 ページ: 22059-22066
• [雑誌論文] Getting a handle on Huntington's disease : the case for cholesterol. (2009)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Sobue G.
  • 雑誌名: Nat Med. 15 ページ: 253-254
• [雑誌論文] Phase 2 trial of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Suga N, Takamori M, Ito M, Nakamura T, Matsuo K, Yamada S, Oki Y, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Atsuta N, Watanabe H, Fujimoto Y, Nakashima T, Tanaka F, Doyu M, Sobue G.
  • 雑誌名: Ann Neurol. 65 ページ: 140-150
• [雑誌論文] Neuropathology and therapeutic intervention in spinal and bulbar muscular atrophy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Tanaka F.Sobue G.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 10 ページ: 1000-1012
• [雑誌論文] 17-DMAG ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration through well-preserved proteasome function in a SBMA model mouse. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tokui K, Adachi H, Waza M, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Tanaka K, Hamazaki J, Murata S, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 18 ページ: 898-910
• [雑誌論文] Single nucleotide polymorphism of TAG-1 influences IVIg responsiveness of Japanese patients with CIDP. (2009)
  • 著者名/発表者名: Iijima, M., Tomita, M., Morozumi, S., Kawagashira, Y., Nakamura, T., Koike, H., Katsuno, M., Hattori, N., Tanaka, F., Yamamoto, M., Sobue, G.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 73 ページ: 1348-1352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of IGF-1 in muscle attenuates disease in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Palazzolo, I., Stack, C., Kong, L., Musaro, A., Adachi, H., Katsuno, M., Sobue, G., Taylor, J.P., Sumner, C.J., Fischbeck, K.H., Pennuto, M.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 63 ページ: 316-328
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 Depletion Induces Neuronal Cell Damage through Dysregulation of Rho Family GTPases. (2009)
  • 著者名/発表者名: Iguchi, Y., Katsuno, M., Niwa, J., Yamada, S., Sone, J., Waza, M., Adachi, H., Tanaka, F., Nagata, K., Arimura, N., Watanabe, T., Kaibuchi, K., Sobue, G.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 284 ページ: 22059-22066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat shock proteins in neurodegenerative diseases : Pathogenic roles and therapeutic implications. (2009)
  • 著者名/発表者名: Adachi, H., Katsuno, M., Waza, M., Minamiyama, M., Tanaka, F., Sobue, G.
  • 雑誌名: Int J Hyperthermia 巻: 25 ページ: 647-654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuropathology and therapeutic intervention in spinal and bulbar muscular atrophy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Banno, H., Katsuno, M., Suzuki, K., Tanaka, F., Sobue, G.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 10 ページ: 1000-1012
• [雑誌論文] Pathogenesis-targeting therapeutics for spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, K., Katsuno, M., Banno, H., Sobue, G.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 29 ページ: 509-516
  • NAID: 10028192075
  • 査読あり
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症に対する臨床治験の取組 (2010)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央
  • 学会等名: 平成22年度厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患克服研究事業)「今後の難病対策に関する研究」シンポジウム
  • 発表場所: 東京[招待講演]
  • 年月日: 2010-08-28
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症に対する臨床治験の取組 (2010)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央
  • 学会等名: 平成22年度厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患克服研究事業)「今後の難病対策に関する研究」シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-08-28
• [学会発表] Disrupted TGF-υ signaling in spinal and bulbar muscular atrophy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Kondo N, Matsumoto S, Miyazaki Y, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
  • 学会等名: 21st International Symposium on ALS/MND.
  • 発表場所: Orlando, USA
• [学会発表] A peony extract alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Tohnai G, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Tanaka F, Sobue G.
  • 学会等名: Neuroscience 2010
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Oxidative stress induces TDP-43 modification, recapitulating its pathological feature. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y, Katsuno M, Takagi S, Sobue G.
  • 学会等名: Neuroscience 2010
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Videofluorography in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2010)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Tanaka S, Kawashima M, Suga N, Hashizume A, Fujimoto Y.Sobue G.
  • 学会等名: 62nd American Academy of Neurology Annual Meeting
  • 発表場所: Tronto, Canada
• [学会発表] 運動ニューロン変性におけるTGF-βシグナルの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央, 足立弘明, 南山誠, 土井英樹, 近藤直英, 松本慎二郎, 田中章景, 祖父江元
  • 学会等名: 第6回宮崎サイエンスキャンプ
  • 発表場所: 宮崎[招待講演]
• [学会発表] Disrupted TGF-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Kondo N, Matsumoto S, Miyazaki Y, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
  • 学会等名: 21st International Symposium on ALS/MND.
  • 発表場所: Orlando, USA
• [学会発表] A peony extract alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Tohnai G, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Tanaka F, Sobue G.
  • 学会等名: Neuroscience 2010
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症(SBMA)の心筋におけるNaチャンネル機能の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央、坂野晴彦、鈴木啓介、須賀徳明、橋詰淳、足立弘明、堀江稔、松浦博、田中章景、祖父江元
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 運動ニューロン変性におけるTGF-betaシグナルの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央, 足立弘明, 南山誠, 土井英樹, 近藤直英, 松本慎二郎, 田中章景, 祖父江元
  • 学会等名: 第6回宮崎サイエンスキャンプ
  • 発表場所: 宮崎
• [学会発表] 神経変性疾患に対する分子標的治療の開発と応用-球脊髄性筋萎縮症(SBMA)を中心に (2009)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央
  • 学会等名: 国立循環器病センターセミナー
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-10-30
• [学会発表] 医師主導臨床試験の方法論,神経変性疾患の臨床試験の実施経験から (2009)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央
  • 学会等名: 医薬経済学教育研究プログラム第3回シンポジウム「患者アウトカム研究への期待と課題」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-09-05
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症に対する分子治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会シンポジウム「ポリグルタミン病への分子生物学的アプローチ」
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] TDP-43 depletion induces neuronal cell damage through dysregulation of Rho family GTPases. (2009)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y, Katsuno M, Niwa J, Yamada S, Sone J, Waza M, Adachi H, Tanaka F, Nagata K, Arimura N, Watanabe T, Kaibuchi K, Sobue G.
  • 学会等名: Neuroscience 2009
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Phase 2 trial of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Suga N, Takamori M, Ito M, Nakamura T, Matsuo K, Yamada S, Oki Y, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Atsuta N, Watanabe H, Fujimoto Y, Nakashima T, Tanaka F, Doyu M, Sobue G.
  • 学会等名: 61st American Academy of Neurology Annual Meeting
  • 発表場所: Seattle, USA
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症(SBMA)におけるナトリウムチャンネルの発現異常. (2009)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央、足立弘明、南山誠、土井英樹、近藤直英、松本慎二郎、坂野晴彦、鈴木啓介、田中章景、祖父江元
  • 学会等名: Neuro2010
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] TDP-43 depletion induces neuronal cell damage through dysregulation of Rho family GTPases.. (2009)
  • 著者名/発表者名: Iguchi, Y., Katsuno, M., Niwa, J., Yamada, S., Sone, J., Waza, M., Adachi, H., Tanaka, F., Nagata, K., Arimura, N., Watanabe, T., Kaibuchi, K., Sobue, G.
  • 学会等名: Neuroscience 2009
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] ポリグルタミン病におけるTGF-betaシグナルの異常 (2009)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央, 足立弘明, 南山誠, 和座雅浩, 徳井啓介, 土井英樹, 田中章景, 祖父江元
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] ポリグルタミン病におけるTGF-betaシグナル異常 (2009)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央, 足立弘明, 南山誠, 和座雅浩, 徳井啓介, 土井英樹, 坂野晴彦, 鈴木啓介, 竹内優, 川島基, 須賀徳明, 祖父江元
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
• [図書] In Diseases of DNA Repair.(Shamim I.Ahmad ed.)(Clinical features and Molecular Mechanisms of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA).), Austin, USA (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Adachi H, Tanaka F, Sobue G.
  • 出版者: Landes Bioscience
• [図書] Clinical features and Molecular Mechanisms of spinal and bulbar muscularatrophy (SBMA). In Diseases of DNA Repair. Shamim I.Ahmad ed. (2009)
  • 著者名/発表者名: Katsuno, M., Banno, H., Suzuki, K., Adachi, H., Tanaka, F., Sobue, G.
  • 総ページ数: 256
  • 出版者: Landes Bioscience
• [産業財産権] 球脊髄性筋萎縮症治療薬 (2009)
  • 発明者名: 祖父江元・南山誠・勝野雅央
  • 産業財産権番号: 2009-277101
  • 出願年月日: 2009-12-05