脂肪酸伸長酵素Elovl6の肝臓における生理的意義解明と新規生活習慣病治療法開発

• 研究課題/領域番号: 21689025
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70400679)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 24,830千円 (直接経費: 19,100千円、間接経費: 5,730千円); 2011年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2010年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2009年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
• キーワード: 脂肪酸 / エネルギー代謝 / インスリン感受性 / 肥満 / メタボリックシンドローム / Elovl6 / 生活習慣病 / 肝臓 / 脂肪酸合成 / 脂肪酸組成

研究概要

Elovl6は炭素数12～16の飽和および一価不飽和脂肪酸を基質とする脂肪酸伸長酵素である。本研究では肝臓特異的Elovl6欠損マウスを作製し、肝臓におけるElovl6の生理的意義を解析した。Elovl6 floxマウスを作製し、albumin-creマウスと交配することにより肝臓(肝細胞)特異的Elovl6欠損マウスを作製した。肝臓特異的Elovl6欠損マウスの肝臓では、C16:0、C16:1n-7の増加やC18:0、オレイン酸C18:1n-9の減少が確認された。肝臓特異的Elovl6欠損マウスでは高脂肪・高ショ糖食負荷によるインスリン抵抗性が改善されなかった。一方、高ショ糖食負荷では、floxマウスに比べて肝臓特異的Elovl6欠損マウスのインスリン感受性は亢進した。本研究の継続により、脂肪酸の質の制御による生活習慣病の新規予防・治療法の開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] TFE3 reg ulates muscle metabolic gene expression, increases glycogen stores, and enhances insulin sensitivity in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Naka A, Iida KT, Nakagawa Y, Matsuzaka T, Ishii KA, Kobayashi K, Takahashi A, Yatoh S, Yahagi N, Sone H, Suzuki H, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 302(7)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dicer has a crucial role in the early stage of adipocyte differentiation, but not in lipid synthesis, in 3T3-L1 cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Y, Nakagawa Y, Matsuzaka T, Shimano H, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] TFE3 regulates muscle metabolic gene expression, increases glycogen stores, and enhances insulin sensitivity in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Naka A, Matsuzaka T, Shimano H, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 302(7)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage Elovl6 deficiency ameliorates foam cell formation and reduces atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Matsuzaka T, Karasawa T, Sekiya M, Okada N, Igarashi M, Matsumori R, Ishii K, Nakagawa Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Sone H, Suzuki H, Yahagi N, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: ArteriosclerThromb Vasc Biol 巻: 31(9) ページ: 1973-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] In hibition of ubiquitin ligase F-box and WD re peat domain-containing 7α (Fbw7α) causes he patosteatosis through Kruppel-like factor 5 (KLF5)/peroxisome proliferator-activated receptor γ2 (PPARγ2) pathway but not SREBP-1c protein in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kumadaki S, Karasawa T, Matsuzaka T, Ema M, Nakagawa Y, Nakakuki M, Saito R, Yahagi N, Iwasaki H, Sone H, Takekoshi K, Yatoh S, Kobayashi K, Takahashi A, Suzuki H, Takahashi S, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(47) ページ: 40835-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sterol regulatory element-binding protein-1 determines plasma remnant lipoproteins and accelerates atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Karasawa T, Takahashi A, Saito R, Sekiya M, Igarashi M, Iwasaki H, Miyahara S, Koyasu S, Nakagawa Y, Ishii K, Matsuzaka T, Kobayashi K, Yahagi N, Takekoshi K, Sone H, Yatoh S, Suzuki H, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31(8) ページ: 1788-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage Elov16 deficiency ameliorates foam cell formation and reduces atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Matsuzaka T, Yamada N, Shimano H, et al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31(9) ページ: 1973-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ubiquitin ligase F-box and WD repeat domain-containing 7a (Fbw7α) causes hepatosteatosis through Kruppel-like factor 5 (KLF5)/p eroxisome proliferator-activated receptor γ2 (PPARγ2) pathway but not SREBP-1c protein in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kumadaki S, Matsuzaka T, Yamada N, Shimano H, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(47) ページ: 40835-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase Cbeta mediates hepatic induction of sterol-regulatory element binding protein-1c by insulin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Watanabe K, Inoue N, Nakagawa Y, Ishigaki N, Matsuzaka T, Takeuchi Y, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Suzuki H, Yahagi N, Gotoda T, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: J Lipid Res. 巻: 51 ページ: 1859-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyunsaturated fatty acids selectively suppress sterol regulatory element-binding protein-1 through proteolytic processing and autoloop regulatory circuit. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Yahagi N, Izumida Y, Nishi M, Kubota M, Teraoka Y, Yamamoto T, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga J, Gotoda T, Ishibashi S, Itaka K, Kataoka K, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 285 ページ: 11681-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase Cbeta mediates hepatic induction of sterol regulatory element-binding protein-1c by insulin (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Watanabe K, Inoue N, Nakagawa Y, Ishigaki N, Matsuzaka T, Takeuchi Y, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Suzuki H, Yahagi N, Gotoda T, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: J Lipid Res. Feb 23.(Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyunsaturated fatty acids selectively suppress sterol regulatory element-binding protein-1 through proteolytic processing and autoloop regulatory circuit (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Yahagi N, Izumida Y, Nishi M, Kubota M, Teraoka Y, Yamamoto T, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga J, Gotoda T, Ishibashi S, Itaka K, Kataoka K, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 285(15) ページ: 11681-11691
  • 査読あり
• [雑誌論文] The liver-enriched transcription factor CREBH is nutritionally regulated and activated by fatty acids and PPARalpha (2010)
  • 著者名/発表者名: Danno H, Ishii KA, Nakagawa Y, Mikami M, Yamamoto T, Yabe S, Furusawa M, Kumadaki S, Watanabe K, Shimizu H, Matsuzaka T, Kobayashi K, Takahashi A, Yatoh S, Suzuki H, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 391(2) ページ: 1222-1227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elovl6 : a new player in fatty acid metabolism and insulin sensitivity (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Mol Med. 87(4) ページ: 379-384
  • 査読あり
• [学会発表] "PEGylated and quatemized polyamine nanogel", a brand-new bile acid sequestrant, ameliorates lipoprotein profiles and reduces atherosclerosis in low-density-lipoprotein receptor deficient and apolipoprotein E deficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Rie Matsumori, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al.
  • 学会等名: 第76回日本循環器病学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡市)
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] A novel bile salt sequestering agent_PEGylated and quaternized polyamine nanogel reduces VLDLand LDL cholesterol, raises HDL cholesterol, and prevents atherosclerosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Rie Matsumori, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al
  • 学会等名: 第84回米国心臓協会学術集会(AHA Scientific Sessions 2011)
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] A novel bile salt sequestering agent_"PEGylated and quaternized polya mine nanogel" reduces VLDL and LDL cholesterol, raises HDL cholesterol, and prevents atherosclerosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Rie Matsumori, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al.
  • 学会等名: 第84回米国心臓協会学術集会(AHA Scientific Sessions 2011)
  • 発表場所: アメリカ(フロリダ)
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] PEGylatedand quaternized polyamine nanogel a novel bile salt sequestering agent, ameliorates dyslipidmia through reduction of VLDL and LDL cholesterol, and induction of HDL cholesterol (2011)
  • 著者名/発表者名: Rie Matsumori, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会学術集会
  • 年月日: 2011-07-16
• [学会発表] "PEGylated and quaternized polyamine nanogel" a novel bile salt sequestering agent, ameliorates dyslipidmia through reduction of VLDL and LDL cholesterol, and induction of HDL cholesterol (2011)
  • 著者名/発表者名: Rie Matsumori, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al.
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(札幌市)
  • 年月日: 2011-07-16
• [学会発表] A novel bile salt sequestering agent PEGylated and quaternized polyamine nanogel reduces VLDL and LDL cholesterol, raises HDL cholesterol, and prevents atherosclerosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Haruna Shinozaki, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
• [学会発表] A novel bile salt sequestering agent PEGylated and quaternized polyamine nanogel reduces VLDL and LDL cholesterol, raises HDL cholesterol, and prevents atherosclerosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Haruna Shinozaki, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al.
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
• [学会発表] Nutritional regulation and physiological role of ELOVL family member 5(Elovl5) (2010)
  • 著者名/発表者名: Takashi Matsuzaka, Saori Koyasu, Yoshimi Nakagawa, Tomotaka Yokoo, Nobuhiro Yamada, Hitoshi Shimano
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2010-03-30
• [学会発表] 糖尿病における脂肪酸組成コントロールの重要性と長鎖脂肪酸伸長酵素Elovl6の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第52回 日本糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2009-05-23
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎の発症・進展における脂肪酸伸長酵素Elovl6の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、島野仁、渥美綾香、山田信博
  • 学会等名: 第82回 日本内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 群馬県民会館
  • 年月日: 2009-04-24
• [図書] Annual Review糖尿病・代謝・内分泌 脂肪酸伸長酵素と肥満・インスリン抵抗性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、島野仁
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 中外医学社
• [備考]
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/clinical-med/endocrinology/research/