新規シヌクレインモデルマウスを用いた神経変性機序の解明及び治療・予防法の開発

• 研究課題/領域番号: 21700399
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 財団法人東京都医学総合研究所 (2011); (財)東京都医学総合研究所 (2009-2010)
• 研究代表者: 藤田 雅代 財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 主席研究員 (90415539)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / シヌクレイン / シヌクレイノパチー / 神経変性 / トランスジェニックマウス

研究概要

パーキンソン病(PD)やレビー小体型認知症(DLB)のの病態をよく反映し、基礎的研究に有用なモデルマウスを確立し、病態解明に結び付けることを目的として、家族性DLB患者より発見された変異型βシヌクレイン(syn)(123H)およびαsynを過剰発現させたトランスジェニック(Tg)マウスを作製、解析した。βsyn(P123H)単独のTgマウスは、非運動症状を顕著に示し、βsyn(P123H)/αsynともに発現するマウスは、神経細胞死をはじめ、PD、DLBで認められる症状を呈していた。これらのマウスを用いることで、PDやDLBの病態解明や、予防・治療薬のスクリーニングに役立てられる。

研究成果

• [雑誌論文] Ibuprofen ameliorates protein aggregation and astrocytic gliosis, but not cognitive dysfunction, in a transgenic mouse expressing dementia with Lewy bodies-linked P123H b-synuclein (2012)
  • 著者名/発表者名: S ekiyama K, Fujita M, Sekigawa A, Takamatsu Y, Waragai M, Takenouchi T, Sugama S, Hashimoto M
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 515(1) 号: 1 ページ: 97-101
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2012.03.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] The activation of P2X7 receptor induces cathepsin D-dependent production of a 20-kDa form of IL-1b under acidic extracellular pH in LPS-primed microglial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: T akenouchi T, Iwamaru Y, Sugama S, Tsukimoto M, Fujita M, Sekigawa A, Sekiyama K, Sato M, Kojima S, Conti B, Hashimoto M, Kitani H
  • 雑誌名: J. Neurochem 巻: 117 ページ: 712-723
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07240.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cold stress induced morphological microglial activation and increased IL-1βexpression in astroglial cells in rat brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Takenouchi T, Fujita M, Kitani H, Hashimoto M
  • 雑誌名: J. Neuroimmunol 巻: 233 号: 1-2 ページ: 29-36
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2010.11.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aβ-synuclein mutation linked to dementia produces neurodegeneration when expressed in mouse brain (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Sugama S, Sekiyama K, Sekigawa A, Tsukui T, Nakai M, Waragai M, Takenouchi T, Takamatsu Y, Wei J, Rochenstein E, Laspada AR, Masliah E, Inoue S, Hashimoto M
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 1 号: 1 ページ: 110-110
  • DOI: 10.1038/ncomms1101
  • 査読あり
• [雑誌論文] A β-synuclein mutation linked to dementia produces neurodegeneration when expressed in mouse brain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita M
  • 雑誌名: Nat.Commun. 巻: 1 ページ: 110-110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alpha-synuclein overexpression and aggregation exacerbates impairment of mitochondrial functions by augmenting oxidative stress in human neuroblastoma cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Parihar MS, Parihar A, Fujita M, Hashimoto M, Ghafourifar P
  • 雑誌名: Int. J. Biochem. Cell Biol 巻: 41 号: 10 ページ: 2015-2024
  • DOI: 10.1016/j.biocel.2009.05.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of endogeneous gangliosides for lysosomal pathology in a cellular model of synuclenopathies (2009)
  • 著者名/発表者名: Wei J, Fujita M, Nakai M, Waragai M, Sekigawa A, Sugama S, Takenouchi T, Masliah E, Hashimoto M
  • 雑誌名: Am. J. Pathol 巻: 174(5) 号: 5 ページ: 1891-909
  • DOI: 10.2353/ajpath.2009.080680
  • 査読あり
• [雑誌論文] The activation of P2X7 receptor impairs lysosomal functions and stimulates the release of autophagolysosomes in microglial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Takenouch T, Nakai M, Iwamaru Y, Sugama S, Tsukimoto M, Fujita M, Wei J, Sekigawa A, Sato M, Kojima S, Kitani H, Hashimoto M
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 182 号: 4 ページ: 2051-2062
  • DOI: 10.4049/jimmunol.0802577
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglial activation is inhibited by corticosterone in dopaminergic neurodegeneration (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Takenouchi T, Kitani H, Fujita M, Hashimoto M
  • 雑誌名: J. Neuroimmunol 巻: 208(1-2) 号: 1-2 ページ: 104-114
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2009.01.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential microglial activation between acute stress and lipopolysaccharide administration (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Takenouchi T, Conti B, Hashimoto M
  • 雑誌名: J. Neuroimmunol 巻: 207(1-2) 号: 1-2 ページ: 24-31
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2008.11.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alpha-synuclein overexpression and aggregation exacerbates impairment of mitochondrial functions by augmenting oxidative stress in human neuroblastoma cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Parihar MS
  • 雑誌名: Int.J.Biochem.Cell Biol. 41 ページ: 2015-2024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of endogenous gangliosides for lysosomal pathology in a cellular model of synucleinopathies. (2009)
  • 著者名/発表者名: Wei J
  • 雑誌名: Am.J.Pathol. 174 ページ: 1891-1909
  • 査読あり
• [雑誌論文] The activation of P2X7 receptor impairs lysosomal functions and stimulates the release of autophagolysosomes in microglial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takenouch T
  • 雑誌名: J Immunol. 182 ページ: 2051-2062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglial activation is inhibited by corticosterone in dopaminergic neurodegeneration. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama S
  • 雑誌名: J.Neuroimmunol. 208 ページ: 104-114
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama S
  • 雑誌名: J.Neuroimmunol. 207 ページ: 24-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cold stress induced morphological microglial activation and increased IL-1β expression in astroglial cells in rat brain.
  • 著者名/発表者名: Sugama S
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 巻: (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] Aβ-synuclein mutation linked to familial dementia with Lewy bodies produces neurodegeneration when expressed in mouse brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita M., et al.
  • 学会等名: ADPD 2011
  • 発表場所: バルセロナ、スペイン
• [学会発表] A β-synuclein mutation linked to familial dementia with Lewy bodies produces neurodegeneration when expressed in mouse brain. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita M
  • 学会等名: ADPD 2011
  • 発表場所: バルセロナ、スペイン
• [学会発表] Non-apoptotic cell death in hippocampus and cerebral cortex of bigenic mice overexpressing bothβsynuclein(P123H) andαsynuclein (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita M., et al.
  • 学会等名: BMB 2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Non-apoptotic cell death in hippocampus and cerebral cortex of bigenic mice overexpressing both β synuclein (P123H) and α synuclein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita M
  • 学会等名: BMB 2010
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] βシヌクレイン(P123H)過剰発現型トランスジェニックマウスの解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 藤田雅代, 他
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] βシヌクレイン(P123H)過剰発現による新規シヌクレイノパチーモデルマウスの確立 (2009)
  • 著者名/発表者名: 藤田雅代, 他
  • 学会等名: 第50回日本神経病理学会総会
  • 発表場所: 高松
  • 年月日: 2009-06-04