多次元同時阻害作用を有する核内受容体機能阻害薬の創製研究

• 研究課題/領域番号: 21790108
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 石川 稔 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (70526839)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2009年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 核内受容体 / リガンド / コアクチベーター阻害 / 核内受受容体 / 非ステロイドリガンド / 拮抗物質 / ビタミンD受容体 / ペプチド等価体 / 構造展開 / 転写抑制

研究概要

様々な疾患に関わっている核内受容体はリガンド依存的な転写因子であり、活性化にはコアクチベータータンパク質の結合も必要である。既知の核内受容体モジュレーターは、構造的に内因性リガンド由来の骨格が多く、また他の核内受容体にも作用することによる副作用が治療満足度を低くしている。更に一部の核内受容体モジュレーターについては、薬剤耐性細胞の出現が問題となっている。そこで本研究では、核内受容体の機能を多次元的に阻害することにより、これらの問題点の解決を目指した。最初に、内因性リガンドと異なる骨格を有する核内受容体モジュレーターを5種創出した。次に、核内受容体の1種であるビタミンD受容体(VDR)とコアクチベーターの結合を阻害する低分子を創製した。これは、VDRコアクチベーター阻害作用を有する初めての低分子である。現在、コアクチベーター阻害物質と核内受容体モジュレーターを連結させた化合物の合成を検討している。一方このアプローチとは別に、低分子を利用して標的タンパク質を特異的に分解する手法を開発した。この手法を用いて、核内受容体拮抗作用と核内受容体分解誘導作用を併せ持つ化合物を創出した。

研究成果

• [雑誌論文] Development of target protein-selective degradation inducer for protein knockdown (2011)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Itoh, Minoru Ishikawa, Risa Kitaguchi, Shinichi Sato, Mikihiko Naito, Yuichi Hashimoto
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 19 ページ: 3229-3241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor agonists with phenethylphenylphthalimide skeleton derived from thalidomide-related liver X receptor antagonists : relationship between absolute configuration and subtype selectivity (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Motoshima, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto, Kazuyuki Sugita
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 19 ページ: 3156-3172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Further Application of the Multi-Template Approach for Creation of Biological Response Modifiers : Discovery of a New Class of Multifunctional Anti-Diabetic Agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Motoshima, Tomomi Noguchi-Yachide, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto, Kazuyuki Sugita
  • 雑誌名: Heterocycles 82 ページ: 1083-1101
  • NAID: 40018702697
  • 査読あり
• [雑誌論文] ビタミンD受容体-コアクチベーター相互作用阻害物質の創製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三田裕介、橋本祐一、石川稔
  • 雑誌名: ビタミン 85 ページ: 25-26
• [雑誌論文] Further Application of the Multi-Template Approach for Creation of Biological Response Modifiers : Discovery of a New Class of Multifunctional Anti-Diabetic Agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Motoshima, Tomomi Noguchi-Yachide, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto, Kazuyuki Sugita
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 82 ページ: 1083-1101
  • NAID: 40018702697
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor agonists with phenethylphenylphthalimide skeleton derived from thalidomide-related liver X receptor antagonists : relationship between absolute configuration and subtype selectivity (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Motoshima, Minoru Ishikawa Yuichi Hashimoto, Kazuyuki Sugita
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 21
  • 査読あり
• [雑誌論文] ビタミンD受容体-コアクチベーター相互作用阻害物質の創製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三田裕介、橋本祐一、石川稔
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 85 ページ: 25-26
• [雑誌論文] Novel Selective Anti-androgens with a Diphenylpentane Skeleton (2010)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Maruyama, Tomomi Noguchi-Yachide, Kazuyuki Sugita, Yuichi Hashimoto, Minoru Ishikawa
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 20 ページ: 6661-6666
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of water-solubility of biarylcarboxylic acid peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) δ-selective partial agonists by disruption of molecular planarity/symmetry (2010)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Kasuga, Minoru Ishikawa, Mitsuhiro Yonehara, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, Hiroyuki Miyachi
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 18 ページ: 7164-7173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein Knockdown Using Methyl Bestatin-ligand Hybrid Molecules : Design and Synthesis of Inducers of Ubiquitination-mediated Degradation of Cellular Retinoic Acid-Binding Proteins (2010)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Itoh, Minoru Ishikawa, Mikihiko Naito, Yuichi Hashimoto
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 132 ページ: 5820-5826
  • 査読あり
• [雑誌論文] LXXLL peptide mimetics as inhibitors of the interaction of vitamin D receptor with coactivators (2010)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Mita, Kosuke Dodo, Tomomi Noguchi-Yachide, Hiroyuki Miyachi, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, Minoru Ishikawa
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 20 ページ: 1712-1717
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of water-solubility of biarylcarboxylic acid peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) δ-selective partial agonists by disruption of molecular planarity/symmetry (2010)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Kasuga, Minoru Ishikawa, Mitsuhiro Yonehara, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, Hiroyuki Miyachi
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 18 ページ: 7164-7173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Selective Anti-androgens with a Diphenylpentane Skeleton (2010)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Maruyama, Tomomi Noguchi-Yachide, Kazuyuki Sugita, Yuichi Hashimoto, Minoru Ishikawa
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 20 ページ: 6661-6666
  • 査読あり
• [雑誌論文] LXXLL peptide mimetics as inhibitors of the interaction of vitamin Dreceptor with coactivators (2010)
  • 著者名/発表者名: Mita, Y., Dodo, K., Noguchi-Yachide, T, Miyachi, M., Makishima, M., Hashimoto, Y., Ishikawa, M.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 ページ: 1712-1717
  • 査読あり
• [雑誌論文] Separation of α-glucosidase-inhibitory and liver X receptor-antagonistic activities of phenethylphenyl phthalimide analogs and generation of LXRα-selective antagonists (2009)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Motoshima, Tomomi Noguchi-Yachide, kazuyuki Sugita, Yuichi Hashimoto, Minoru Ishikawa
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 17 ページ: 5001-5014
  • 査読あり
• [学会発表] ジフェニルペンタン骨格を有する選択的抗アンドロゲン物質の創製研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 丸山慶輔、谷内出友美、杉田和幸、橋本祐一、石川稔
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-31
• [学会発表] LXR依存的なTransrepression作用選択的リガンドの創製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 青山惇、遠藤香織、谷内出友美、青山洋史、石川稔、槇島誠、宮地弘幸、橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-31
• [学会発表] ジフェニルペンタン骨格を有する選択的抗アンドロゲン物質の創製研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 丸山慶輔、谷内出友美、杉田和幸、橋本祐一、石川稔
  • 学会等名: 日本薬学会 第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-31
• [学会発表] LXR依存的なTransrepression作用選択的リガンドの創製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 青山惇、遠藤香織、谷内出友美、青山洋史、石川稔、槇島誠、宮地弘幸、橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会 第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-31
• [学会発表] プロテインノックダウン法を利用した核内受容体分解誘導低分子の創製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 北口梨沙、伊藤幸裕、石川稔、内藤幹彦、橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] LXXLL peptide mimetics as inhibitors of the interaction of vitamin D receptor with coactivators. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Mita, Kosuke Dodo, Tomomi Noguchi-Yachide, Hiroyuki Miyachi, Yuichi Hashimoto, Minoru Ishikawa
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 発表場所: Hawaii
  • 年月日: 2010-12-19
• [学会発表] Design, synthesis and evaluation of transrepression-selective ligands, bearing anti-inflammatory activity mediated by LXR. (2010)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Aoyama, Tomomi Yachide, Hiroshi Aoyama, Minoru Ishikawa, Makoto Makishima, Hiroyuki Miyachi, Yuichi Hashimoto
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 発表場所: Hawaii
  • 年月日: 2010-12-19
• [学会発表] Selective anti-androgens with a3,3-diphenylpentane skeleton. (2010)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Maruyama, Minoru Ishikawa, Tomomi Noguchi-Yachide, Yuichi Hashimoto
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 発表場所: Hawaii
  • 年月日: 2010-12-19
• [学会発表] Protein knockdown using ubiquitination activity of cIAP1 : Discovery of CRABP degradation inducers (2010)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Itoh, Minoru Ishikawa, Mikihiko Naito, Yuichi Hashimoto
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 発表場所: Hawaii
  • 年月日: 2010-12-19
• [学会発表] LXXLL peptide mimetics as inhibitors of the interaction of vitamin D receptor with coactivators. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Mita ; Kosuke Dodo ; Tomomi Noguchi-Yachide ; Hiroyuki Miyachi ; Yuichi Hashimoto ; Minoru Ishikawa
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 発表場所: 米国ハワイ
  • 年月日: 2010-12-19
• [学会発表] Design, synthesis and evaluation of transrepression-selective ligands, bearing anti-inflammatory activity mediated by LXR (2010)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Aoyama ; Tomomi Yachide ; Hiroshi Aoyama ; Minoru Ishikawa ; Makoto Makishima ; Hiroyuki Miyachi ; Yuichi Hashimoto
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 発表場所: 米国ハワイ
  • 年月日: 2010-12-19
• [学会発表] Selective anti-androgens with a 3,3-diphenylpentane skeleton. (2010)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Maruyama ; Minoru Ishikawa ; Tomomi Noguchi-Yachide ; Yuichi Hashimoto
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 発表場所: 米国ハワイ
  • 年月日: 2010-12-19
• [学会発表] プロテインノックダウン法を利用したAR分解誘導剤の創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 北口梨沙、伊藤幸裕、石川稔、内藤幹彦、橋本祐一
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] LXXLL配列を模倣したビタミンD受容体-コアクチベーター相互作用阻害物質の創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 三田裕介、どど孝介、谷内出友美、宮地弘幸、橋本祐一、石川稔
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] 分子の非平面化・非対称化によるPPARδ部分作動薬の水溶性向上 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川稔、春日淳一、米原光拡、槇島誠、橋本祐一、宮地弘幸
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] 細胞内レチノイド結合タンパク質の分解を誘導するレチノイン酸連結化合物の創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川稔、伊藤幸裕、内藤幹彦、橋本祐一
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第62大会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2010-06-12
• [学会発表] 細胞内レチノイド結合タンパク質の分解を誘導する低分子の創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕、石川稔、内藤幹彦、橋本祐一
  • 学会等名: 第59回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-22
• [学会発表] プロテインノックダウン法の開発～低分子CRABP分解誘導剤の創製～ (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕、石川稔、内藤幹彦、橋本祐一
  • 学会等名: 第8回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-13
• [学会発表] LXRを介した抗炎症作用を有する選択的リガンドの創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 青山惇, 谷内出友美, 青山洋史, 石川稔, 槇島誠, 宮地弘幸, 橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] 低分子化合物を用いたプロテインノックアウト法の開発:CRABP分解誘導剤の創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕, 石川稔, 内藤幹彦, 橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] LXXLL配列を模倣した核内受容体-コアクチベーター相互作用阻害物質の創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 三田裕介, どど孝介, 谷内出友美, 宮地弘幸, 橋本祐一, 石川稔
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] LXXLL配列を模倣した核内受容体―コアクチベーター相互作用阻害物質の創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 三田裕介, どど孝介, 谷内出友美, 宮地弘幸, 橋本祐一, 石川稔
  • 学会等名: 日本薬学会 第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] サリドマイド誘導体におけるα-glucosidaseとLXR活性の作用分離、およびglycogen phosphorylase阻害活性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 本島和典、石川稔、谷内出友美、杉田和幸、橋本祐一
  • 学会等名: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-26
• [学会発表] プロテインノックアウト法によるCRABP分解誘導剤の創製 (2009)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕、石川稔、内藤幹彦、橋本祐一
  • 学会等名: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-26
• [学会発表] CRABP分解誘導剤の創製 (2009)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕、石川稔、内藤幹彦、橋本祐一
  • 学会等名: 日本レイチノイド研究会第20回学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-21
• [学会発表] サリドマイド誘導体におけるα-glucosidaseとLXR活性の作用分離 (2009)
  • 著者名/発表者名: 本島和典、石川稔、青山惇、谷内出友美、青山洋史、橋本祐一
  • 学会等名: 第129年会日本薬学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-28
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/chem/IMCB-8ken-HP/Index.html
• [備考]
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/chem/IMCB-8ken-HP/Index.html