2型ミクログリアのAβクリアランス能を促進するアルツハイマー病治療薬候補の開発

• 研究課題/領域番号: 21790114
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 川原 浩一 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (10347015)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2009年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / ミクログリア / CD36 / レチノイド / インターロイキン-4 / 2型ミクログリア / インターロイキン4 / レチノイン酸受容体 / レチノイドX受容体 / モルヒネアナローグ / アミロイドβ

研究概要

我々は、アルツハイマー病(AD)の新しい治療方策として生体に備わった抗炎症能力を誘導・賦活化すること、特に抗炎症性の神経保護型ミクログリア(2型MG)を積極的に活用する戦略と、これを実現する薬物シーズの開発を行った。(1)4.5月齢ADモデルマウス(APP23)にIL-4/IL-13を脳内微量注入すると、注入2日後においてCD36陽性MG が出現し、7日後にアミロイドβ(Aβ)蓄積量が減少した。CD36陽性細胞は、マクロファージ/ミクログリアM2マーカー(Arginase I,Ym1)と共局在したことから、スカベンジャー受容体を発現しAβクリアランスに関与するMGはM2様細胞(2型)であることがわかった(Kawahara et al.,submitted)。(2)IL-4分泌促進作用をもつレチノイン酸受容体アゴニストをAPP23マウスへ経口投与すると、脳内Aβ42ペプチドが有意に減少することを見出した(Kawahara et al.,Biol.Pharm.Bull.,2009)。本研究成果は、抗炎症作用による新しいAD 治療戦略に新たな手がかりを与えるものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Oxidized LDL and lysophosphatidylcholine stimulate plasminogen activator inhibitor-1 expression through reactive oxygen species generation and ERK1/2 activation in 3T3-L1 adipocytes, (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuniyasu, A., Tokunaga, M., Yamamoto, T., Inoue, S., Obama, K., Kawahara, K., Nakayama, H.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 1811 ページ: 153-162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidized LDL and lysophosphatidylcholine stimulate plasminogen activator inhibitor-1 expression through reactive oxygen species generation and ERK1/2 activation in 3T3-L1 adipocytes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuniyasu, A., et al.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1811 ページ: 153-162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral administration of synthetic retinoid Am80 (Tamibarotene) decreases brain β-amyloid peptides in APP23 mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, K., Nishi, K., Suenobu, M., Ohtsuka, H., Maeda, A., Nagatomo, K., Kuniyasu, A., Staufenbiel, M., Nakagomi, M., Shudo, K., Nakayama, H.
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 32 ページ: 1307-1309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marked induction of inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-a in rat CD40+ microglia by comparison to CD40- microglia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, K., Yoshida, A., Koga, K., Yokoo, S., Kuniyasu, A., Gotoh, T., Sawada, M., Nakayama, H.
  • 雑誌名: J.Neuroimmunol. 208 ページ: 70-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] A synthetic approach to develop peptide inhibitors delective for brain-type sodium channels on the basis of pompilidotoxin structure. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokote, S., Setoguchi, R., Shimizu, E., Kawahara, K., Kuniyasu, A., Shirasaki, T., Takahama, K., Konno, K., Kawai, N., Yamaoka, K., Kinoshita, E., Nakayama H.
  • 雑誌名: Heterocycles 79 ページ: 925-933
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral administration of synthetic retinoid Am80 (tamibarotene) decreases brain β-amyloid peptides in APP23 mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, K., et al.
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 32 ページ: 1307-1309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marked induction of inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-α in rat CD40+ microglia by comparison to CD40- microglia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, K., et al.
  • 雑誌名: J.Neuroimmunol. 208 ページ: 70-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] A synthetic approach to develop peptide inhibitors delective for brain-type sodium channels on the basis of pompilidotoxin structure. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokote, S., et al.
  • 雑誌名: Heterocycles 79 ページ: 925-933
  • 査読あり
• [学会発表] IL-4/IL-13の脳内注入は4.5月齢APP23マウスにおけるAβ蓄積を減少させ、記憶学習能力の低下を改善する (2010)
  • 著者名/発表者名: 末延道太
  • 学会等名: 第27回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎大学, 長崎
  • 年月日: 2010-12-12
• [学会発表] IL-4/IL-13の脳内注入は4・5月齢APP23マウスにおけるAβ蓄積を減少させ、記憶学習能力の低下を改善する (2010)
  • 著者名/発表者名: 末延道太
  • 学会等名: 第27回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎大学(長崎)
  • 年月日: 2010-12-12
• [学会発表] プロスタグランジンE2による視索前野ニューロン突起伸長の促進機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 杉本幸彦
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場, 神戸
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] プロスタグランジンE_2による視索前野ニューロン突起伸長の促進機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 杉本幸彦
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(神戸)
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] 抗炎症性2型ミクログリアの選択的活性化によるアルツハイマー病治療法の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川原浩一
  • 学会等名: 武田薬品創薬研究所研究講演会
  • 発表場所: 武田薬品工業, 大阪(招待講演)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] 抗炎症性2型ミクログリアの選択的活性化によるアルツハイマー病治療法の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川原浩一
  • 学会等名: 武田薬品創薬研究所研究講演会
  • 発表場所: 武田薬品工業(大阪)(招待講演)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] レチノイン酸受容体アゴニストAm80 の経口投与はアルツハイマー病モデルマウスにおける脳内βアミロイドペプチドを減少させる (2010)
  • 著者名/発表者名: 川原浩一
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場, 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] APP23マウスにおけるIL-4/IL-13の脳内微量注入による注入側βアミロイド蓄積の減少 (2010)
  • 著者名/発表者名: 末延道太
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場, 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] APP23マウスにおけるIL-4/IL-13の脳内微量注入による注入側βアミロイド蓄積の減少 (2010)
  • 著者名/発表者名: 末延道太
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(神戸)
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] レチノイン酸受容体アゴニストAm80の経口投与はアルツハイマー病モデルマウスにおける脳内βアミロイドペプチドを減少させる (2010)
  • 著者名/発表者名: 川原浩一
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(神戸)
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Intracerebral microinjection of interleukin-4/interleukin-13 reduces β -amyloid accumulation and improves cognitive deficits in young APP23 mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, K.
  • 学会等名: 29th Naito Conference on " GLIA WORLD- Dynamic Function of Glial Cells in the Brain -"
  • 発表場所: Shonan Village Center, Kanagawa
  • 年月日: 2010-10-06
• [学会発表] Intracerebral microinjection of interleukin-4/interleukin-13 reduces β-amyloid accumulation and improves cognitive deficits in young APP23 mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, K., et al.
  • 学会等名: 29th Naito Conference on "GLIA WORLD-Dynamic Function of Glial Cells in the Brain-"
  • 発表場所: Shonan Village Center (Kanagawa)
  • 年月日: 2010-10-06
• [学会発表] ペプチドを利用したミクログリアへの特異的物質輸送 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山中暢人
  • 学会等名: 第26回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 九州大学, 福岡
  • 年月日: 2009-12-13
• [学会発表] ペプチドを利用したミクログリアへの特異的物質輸送 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山中暢人, ら
  • 学会等名: 第26回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 九州大学、福岡市
  • 年月日: 2009-12-13
• [学会発表] Aβクリアランス能誘導からみたレチノイドのアルツハイマー病治療の可能性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大塚英起
  • 学会等名: 第26回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 九州大学, 福岡
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] Aβクリアランス能誘導からみたレチノイドのアメツハイマー病治療の可能性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大塚英起, ら
  • 学会等名: 第26回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 九州大学、福岡市
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] 細胞内導入キャリアとしてのミクログリア選択的ペプチドリガンド (2009)
  • 著者名/発表者名: 山中暢人
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] Aβクリアランス能誘導からみたレチノイドのアルツハイマー病治療の可能性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大塚英起
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場, 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] インターロイキン4で活性化したラット初代培養2型ミクログリアによるオリゴマー状アミロイドβペプチド1-42の選択的クリアランス (2009)
  • 著者名/発表者名: 川原浩一
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場, 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] インターロイキン4で活性化したラット初代培養2型ミクログリアによるオリゴマー状アミロイドβペプチド_<1-42>の選択的クリアランス (2009)
  • 著者名/発表者名: 川原浩一, ら
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド、神戸市
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] Aβクリアランス能誘導からみたレチノイドのアメツハイマー病治療の可能性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大塚英起, ら
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド、神戸市
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] 細胞内導入キャリアとしてのミクログリア選択的ペプチドリガンド (2009)
  • 著者名/発表者名: 山中暢人, ら
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド、神戸市
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] Interleukin-4-induced selective clearance of oligomeric β-amyloid peptide_1-42 by rat primary type 2 microglia (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, K.
  • 学会等名: 39th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: McCormick Place convention center, Chicago, US
  • 年月日: 2009-10-18
• [学会発表] Interleukin-4-induced selective clearance of oligomeric β-amyloid peptied_<1-42> by rat primary type 2 microglia (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, K., et al.
  • 学会等名: 39th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: McCormic Place, Chicago, USA
  • 年月日: 2009-10-18
• [備考]
  • URL: http://square.umin.ac.jp/yseika/
• [備考]
  • URL: http://square.umin.ac.jp/yseika/