水素結合架橋水を配置する擬似対称型プロテアーゼ阻害剤の設計研究

• 研究課題/領域番号: 21790121
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 日高 興士 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (30445960)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2010年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2009年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 感染症 / 酵素 / 阻害剤 / 分子設計 / 分子認識 / アスパラギン酸プロテアーゼ / HIVプロテアーゼ / プラスメプシン / 架橋水

研究概要

独自の遷移状態ミミックである「HMC-ヒドラジド」を用いて、複数の架橋水を配置する擬似対称型HIVプロテアーゼ阻害剤を設計した。合成した擬似対称型化合物は多数の変異を導入したHIVプロテアーゼに対して阻害活性は低下したが、両末端にオキサミド構造を有する誘導体の活性低下が比較的小さいことが分かった。また、合成した擬似対称型化合物はHTLV-Iプロテアーゼ阻害活性をもつこと見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] Crystal Growth Procedure of HIV-1Protease-Inhibitor KNI-272 Complex for Neutron Structural Analysis at 1.9 A Resolution. (2010)
  • 著者名/発表者名: (1)Noriko Shimizu, Shigeru Sugiyama, Mihoko Maruyama, Yoshinori Takahashi, Motoyasu Adachi, Taro Tamada, Koushi Hidaka, Yoshio Hayashi, Tooru Kimura, Yoshiaki Kiso, Hiroaki Adachi, Kazufumi Takano, Satoshi Murakami, Tsuyoshi Inoue, Ryota Kuroki, Yusuke Mori Hiroyoshi Matsumura
  • 雑誌名: Crystal Growth & Design 10(7) ページ: 2290-2294
  • 査読あり
• [雑誌論文] How much binding affinity can be gained by filling a cavity? (2010)
  • 著者名/発表者名: Yuko Kawasaki, Eduardo E. Chufan, Virginie Lafont, Koushi Hidaka, Yoshiaki Kiso, Mario Amzel, Ernesto Freire
  • 雑誌名: Chem.Biol.Drug Design 75(2) ページ: 143-151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal Growth Procedure of HIV-1 Protease-Inhibitor KNI-272 Complex for Neutron Structural Analysis at 1.9 Å Resolution. (2010)
  • 著者名/発表者名: Noriko Shimizu
  • 雑誌名: Crystal Growth & Design 巻: 10 ページ: 2990-2994
  • 査読あり
• [雑誌論文] How much binding affinity can be gained by filling a cavity? (2010)
  • 著者名/発表者名: Yuko Kawasaki
  • 雑誌名: Chem.Biol.Drug Design 75 ページ: 143-151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small-sized human immunodeficiency virus type-1 protease inhibitors containing allophenylnorstatine to explore the S_2' pocket. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koushi Hidaka, Tooru Kimura, Hamdy M.Abdel-Rahman, Jeffrey-Tri Nguyen, Keith F.McDaniel, William E. ohlbrenner, Akhteruzzaman Molla, Motoyasu Adachi, Taro Tamada, Ryota Kuroki, Noriko Katsuki, Yoshiaki Tanaka, Hikaru Matsumoto, Jun Wang, Yoshio Hayashi, Dale J. Kempf Yoshiaki Kiso.
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 52(23) ページ: 7604-7617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small-sized human immunodeficiency virus type-1 protease inhibitors containing allophenylnorstatine to explore the S2' pocket (2009)
  • 著者名/発表者名: Koushi Hidaka
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 52 ページ: 7604-7617
  • 査読あり
• [学会発表] 薬剤耐性変異を導入したHIVプロテアーゼを標的とする擬似対称型阻害剤の構造活性相関研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 戸田有紀
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: ツインメッセ静岡
  • 年月日: 2011-03-31
• [学会発表] 薬剤耐性変異を導入したHIV プロテアーゼを標的とする擬似対称型阻害剤の構造活性相関研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 戸田侑紀, 日高興士, 濱田貴司, 木曽良明
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: ツインメッセ静岡(静岡)
• [学会発表] ロピナビル耐性株由来の変異を導入したHIVプロテアーゼ誘導体の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 日高興士
  • 学会等名: 第24回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 高輪グランドプリンスホテル
  • 年月日: 2010-11-25
• [学会発表] ロピナビル耐性株由来のHIVプロテアーゼ変異体とアロフェニルノルスタチン阻害剤の相互作用解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 日高興士
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都テルサ
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] ロピナビル耐性を獲得した変異HIVプロテアーゼに対するアロフェニルノルスタチン阻害剤の活性評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 日高興士
  • 学会等名: 第24回近畿エイズ研究会学術集会
  • 発表場所: 大阪市立総合医療センター
  • 年月日: 2010-06-12
• [学会発表] ロピナビル耐性株由来の変異を導入したHIV プロテアーゼ誘導体の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 日高興士, 安達基泰, 黒木良太, 濱田貴司, Rajesh Sankaranarayanan, 木村徹, 木曽良明
  • 学会等名: 第24回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 高輪グランドプリンスホテル(東京)
• [学会発表] ロピナビル耐性株由来のHIV プロテアーゼ変異体とアロフェニルノルスタチン阻害剤の相互作用解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 日高興士, 安達基泰, 黒木良太, 濱田貴司, Rajesh Sankaranarayanan, 木村徹, 木曽良明
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都テルサ(京都)
• [学会発表] ロピナビル耐性を獲得した変異HIV プロテアーゼに対するアロフェニルノルスタチン阻害剤の活性評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 日高興士, 安達基泰, 黒木良太, 濱田貴司, Rajesh Sankaranarayanan, 木村徹, 木曽良明:
  • 学会等名: 第24回近畿エイズ研究会学術集会
  • 発表場所: 大阪市立総合医療センター(大阪)
• [学会発表] 架橋水および水和を利用するHIVプロテアーゼ阻害剤研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 日高興士
  • 学会等名: 第23回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2009-11-28
• [学会発表] アロフェニルノルスタチンを骨格とする感染症治療薬設計 (2009)
  • 著者名/発表者名: 日高興士
  • 学会等名: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京大学 山上会館(東京)
  • 年月日: 2009-11-26
• [学会発表] 架橋水および水和を利用するHIV プロテアーゼ阻害剤研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 日高興士, Jeffrey-Tri Nguyen, 濱田貴司, 安達基泰, 黒木良太, 木村徹, 木曽良明
  • 学会等名: 第23回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
• [学会発表] アロフェニルノルスタチンを骨格とする感染症治療薬設計。若手研究者シンポジウム, 次世代創薬 (2009)
  • 著者名/発表者名: 日高興士
  • 学会等名: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京大学山上会館(東京)
• [学会発表] HIV protease inhibitor design to employ water molecules.Sixth General Meeting of the International Proteolysis Society (2009)
  • 著者名/発表者名: Koushi Hidaka, T.Hamada, M.Adachi, R.Kuroki, T.Kimura, Y.Kiso
  • 学会等名: Surfers Paradise Marriott Resort & Spa
  • 発表場所: Gold Coast, Australia
• [学会発表] HIV protease inhibitor design to employ water molecules (2009)
  • 著者名/発表者名: 日高興士
  • 学会等名: 6th General Meeting of the International Proteolysis Society
  • 発表場所: Surfers Paradise Marriott Resort & Spa(Gold Coast, Australia)
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.kyoto-phu.ac.jp/labo/yakuhin/publicns.html
• [備考]
  • URL: http://www.kyoto-phu.ac.jp/labo/yakuhin/publicns.html
• [備考]
  • URL: http://www.kyoto-phu.ac.jp/labo/yakuhin/publicns.html