メトロニダゾール耐性H.pyloriの酸化ストレス感受性異常の分子機序

• 研究課題/領域番号: 21790133
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 環境系薬学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 津川 仁 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (30468483)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2010年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 薬剤耐性 / 酸化ストレス / ferric uptake regulator(Fur) / superoxide dismutase(SOD) / 抗酸化能 / superoxide dismutase (SOD) / 慢性感染 / アミノ酸変異 / 鉄トランスポーター / Ferric uptake regulator (Fur) / superoxide radicals / ピロリ菌 / 抗酸化分子 / Electron Spin Resonance Assay / Electron Spin Resonance(ESR)

研究概要

H.pyloriの二次除菌療法に用いられる抗菌薬メトロニダゾール(Mtz)に耐性化した臨床分離H.pyloriはSodBの転写制御因子であるFerric uptake regulator(Fur)にアミノ酸変異(C78Y、P114S)が導入された変異型Fur をコードしている。変異型Furは、sodBのpromoter領域(Fur-Box)への結合活性が有意に低下し、SodBの強発現を誘導するため、メトロニダゾール由来superoxide消去活性が亢進し、その結果メトロニダゾールに耐性を示す。以上のように、本研究課題では、バクテリアの抗酸化能亢進が薬剤耐性に寄与する新しい機序を明確にした。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced bacterial efflux system is the first step to the development of metronidazole resistance in Helicobacter pylori. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa H., Suzuki H., Muraoka H., Ikeda F., Hirata K., Matsuzaki J., Saito Y., Hibi T.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 14 ページ: 656-660
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two amino acids mutation of Ferric uptake regulator (Fur) determines Helicobacter pylori resistance to metronidazole. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa H., Suzuki H., Satoh K., Hirata K., Matsuzaki J., Saito Y., Suematsu M., Hibi T.
  • 雑誌名: Antioxidants & Redox Signaling 14 ページ: 15-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] 酸化ストレス研究により明らかになったHelicobacter pylori薬剤耐性獲得機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 津川仁, 鈴木秀和, 日比紀文
  • 雑誌名: G.I.Reserch. 19 ページ: 38-43
• [雑誌論文] Free Radicals in Helicobacteer pylori infection. (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, H., Nishizawa, T., Tsugawa, H., Hibi, T.
  • 雑誌名: Front Gastrointest Res. 29 ページ: 111-120
• [雑誌論文] Enhanced bacterial efflux system is the first step to the development of metronidazole resistance in Helicobacter pylori. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa H., Suzuki H., Muraoka H., Ikeda F., Hirata K., Matsuzaki J., Saito Y., Hibi T.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 14 ページ: 656-660
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two amino acids mutation of Ferric uptake regulator (Fur) determines Helicobacter pylori resistance to metronidazole. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa H., Suzuki H., Satoh K., Hirata K., Matsuzaki J., Saito Y., Suematsu M., Hibi T.
  • 雑誌名: Antioxidants&Redox Signaling 巻: 14 ページ: 15-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] 酸化ストレス研究により明らかになったHelicobacter pylori薬剤耐性獲得機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 津川仁, 鈴木秀和, 日比紀文
  • 雑誌名: G.I.Research. 巻: 19 ページ: 38-43
• [雑誌論文] Free Radicals in Helicobacteer pylori infection. (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, H., Nishizawa, T., Tsugawa, H., Hibi, T.
  • 雑誌名: Front Gastrointest Res. 巻: 29 ページ: 111-120
• [雑誌論文] H.pyloriのメトロニダゾール耐性に寄与するFerric uptake regulator(Fur)の構造的,機能的異常. (2010)
  • 著者名/発表者名: 津川仁, 鈴木秀和, 佐藤和恵, 平田賢朗, 西澤俊宏, 鈴木雅之, 斎藤義正, 日比紀文.
  • 雑誌名: 日本ヘリコバクター学会誌 11 ページ: 47-48
• [雑誌論文] Helicobacter pyloriの酸化ストレスセンサー異常による薬剤耐性機序 (2009)
  • 著者名/発表者名: 津川仁, 鈴木秀和, 中川いずみ、 平田賢郎、鈴木祥子、松崎潤太郎、岩崎栄典、斎藤義正, 日比紀文.
  • 雑誌名: G.I.Research 17 ページ: 96-97
• [学会発表] 転写制御因子Furを介した効率的鉄奪取機構で維持されるH.pyloriの抗酸化システム (2011)
  • 著者名/発表者名: 津川仁、鈴木秀和、松崎潤太郎、平田賢郎、岡田佐和子、福原誠一郎、斎藤義正、日比紀文
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡(講演ハイライト演題)
  • 年月日: 2011-03-30
• [学会発表] 効率的鉄獲得機構により維持されたH.pyloriの抗酸化能は、慢性感染の成立に必須である (2011)
  • 著者名/発表者名: 津川仁、鈴木秀和、松崎潤太郎、平田賢郎、福原誠一郎、岡田佐和子、日比紀文
  • 学会等名: 第7回日本消化管学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-02-19
• [学会発表] 効率的鉄獲得機構により維持されたH.pyloriの抗酸化能は、慢性感染の成立に必須である.第7回日本消化管学会総会 (2011)
  • 著者名/発表者名: 津川仁、鈴木秀和、松崎潤太郎、平田賢郎、福原誠一郎、岡田佐和子、日比紀文
  • 学会等名: 第7回日本消化管学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-02-19
• [学会発表] The iron-uptake system for the antioxidant ability of Helicobacter pylori. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa, H., Suzuki, H., Hirata, K., Matsuzaki, J., Okada, S., Fukuhara, S., Saito, Y., Hibi, T.
  • 学会等名: International Symposium on Free Radical Research ; Contribution to Medicine(Poster Session)
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2011-01-21
• [学会発表] The iron-uptake system for the antioxidant ability of Helicobacter pylori. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa, H., Suzuki, H., Hirata, K., Matsuzaki, J., Okada, S., Fukuhara, S., Saito, Y., Hibi, T.
  • 学会等名: International Symposium on Free Radical Research ; Contribution to Medicine
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2011-01-21
• [学会発表] 転写制御因子Furを介した効率的鉄奪取機構で維持されるH.pyloriの抗酸化システム (2011)
  • 著者名/発表者名: 津川仁、鈴木秀和、松崎潤太郎、平田賢郎、岡田佐和子、福原誠一郎、斎藤義正、日比紀文
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会(講演ハイライト演題)
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] H.pyloriのSodB(Fe-SOD)活性発現をサポートするFerric uptake regulator (Fur)による鉄イオン供給システム (2010)
  • 著者名/発表者名: 津川仁、鈴木秀和、平田賢郎、松崎潤太郎、斎藤義正、日比紀文
  • 学会等名: 第63回日本酸化ストレス学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-06-25
• [学会発表] H.pyloriのSodB (Fe-SOD)活性発現をサポートするFerric uptake regulator (Fur)による鉄イオン供給システム (2010)
  • 著者名/発表者名: 津川仁、鈴木秀和、平田賢郎、松崎潤太郎、斎藤義正、日比紀文
  • 学会等名: 第63回日本酸化ストレス学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-06-25
• [学会発表] The role of the Ferric uptake regulator (Fur) in Helicobacter pylori resistance to metronidazole. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa, H., Suzuki, H., Suzuki, S., Hirata, K., Matsuzaki, J., Saito, Y., Hibi, T.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2010, Topic forum(Oral Session)
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2010-05-04
• [学会発表] The role of the Ferric uptake regulator (Fur) in Helicobacter pylori resistance to metronidazole. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa, H., Suzuki, H., Suzuki, S., Hirata, K., Matsuzaki, J., Saito, Y., Hibi, T.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2010
  • 発表場所: New Orleans, USA(Topic forum)
  • 年月日: 2010-05-04
• [学会発表] Induction of H.pylori resistance to metronidazole through enhanced expression of a bacterial efflux pump. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa, H., Suzuki, H., Muraoka, H., Suzuki, S., Hirata, K., Matsuzaki, J., Saito, Y., Hibi, T.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2010, Research forum(Oral Session)
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2010-05-02
• [学会発表] Induction of H.pylori resistance to metronidazole through enhanced expression of a bacterial efflux pump. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa, H., Suzuki, H., Muraoka, H., Suzuki, S., Hirata, K., Matsuzaki, J., Saito, Y., Hibi, T.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2010
  • 発表場所: New Orleans, USA(Research forum)
  • 年月日: 2010-05-02
• [学会発表] Mutation in the transcriptional repressor Fur contributes to the mechanism of metronidazole resistance of Helicobacter pylori ; implication of the structural-functional relationships of mutant-type Fur. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa, H., Suzuki, H., Hirata K., Satoh, K., Hibi, T.
  • 学会等名: 15^<th> International Workshop on Campylobacter, Helicobacter, and Related organisms (CHRO2009)(Poster Session)
  • 発表場所: Niigata, Japan
  • 年月日: 2009-09-04
• [学会発表] Mutation in the transcriptional repressor Fur contributes to the mechanism of metronidazole resistance of Helicobacter pylori ; implication of the structural-functional relationships of mutant-type Fur. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa, H., Suzuki, H., Hirata K., Satoh, K., Hibi, T
  • 学会等名: 15^<th> International Workshop on Campylobacter, Helicobacter and Related organisms 2009
  • 発表場所: Toki Messe(新潟)
  • 年月日: 2009-09-04
• [学会発表] H.pyloriのメトロニダゾール耐性に寄与するFerric uptake regulator(Fur)の構造的、機能的異 (2009)
  • 著者名/発表者名: 津川仁、鈴木秀和、佐藤和恵、平田賢郎、西澤俊宏、鈴木雅之、斎藤義正、日比紀文.
  • 学会等名: 第15回日本ヘリコバクター学会
  • 発表場所: 東京ステーションコンファレンス(東京)
  • 年月日: 2009-06-25
• [学会発表] H.pyloriのFerric uptake regulator(Fur)変異による酸化ストレス耐性化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 津川仁、鈴木秀和、平田賢郎、佐藤和恵、日比紀文
  • 学会等名: 第62回日本酸化ストレス学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-06-11
• [学会発表] H.pyloriのFerric uptake regulator(Fur)変異による酸化ストレス耐性化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 津川仁、鈴木秀和、平田賢郎、佐藤和恵、日比紀文.
  • 学会等名: 第62回日本酸化ストレス学会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂(福岡)
  • 年月日: 2009-06-11
• [学会発表] Ferric uptake regulator (Fur) mutants of Helicobacter pylori associated with the development of resistance to Metronidazole : implications for the structural-functional relationships of mutant-type Fur. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa. H., Suzuki, H., Nakagawa, L, Hirata K., Nishizawa, T., Saito, Y., Juntaro M., Eisuke I., Suematsu, M., Hibi, T.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2009, Research forum
  • 発表場所: McCormick Place (Chicago, IIIinois)
  • 年月日: 2009-06-02
• [学会発表] Ferric uptake regulator (Fur) mutants of Helicobacter pylori associated with the development of resistance to Metronidazole : implications for the structural-functional relationships of mutant-type Fur. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa, H., Suzuki, H., Nakagawa, I., Hirata K., Nishizawa, T., Saito, Y., Juntaro M., Eisuke I., Suematsu, M., Hibi, T.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2009, Research forum(Oral Session)
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2009-05-31
• [学会発表] メトロニダゾール耐性H.pyloriにおける転写制御因子Ferric uptake regulator (Fur)依存的な抗酸化能と鉄代謝 (2009)
  • 著者名/発表者名: 津川仁、鈴木秀和、佐藤和恵、鈴木祥子、平田賢郎、松崎潤太郎、斎藤義正、日比紀文
  • 学会等名: 第37回日本潰瘍学会
  • 発表場所: 東京