肝内胆汁酸イメージングによるBSEP内在化に起因する薬剤性肝障害の解明

• 研究課題/領域番号: 21790141
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 関根 秀一 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助教 (70401007)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2010年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2009年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 薬学 / 薬剤反応性 / 蛋白質 / 放射線 / 薬剤反応生

研究概要

薬剤性肝障害を惹起する25化合物のうち9化合物において、BSEPの内在化を引き起こす事が新たに明らかとなり、BSEP内在化という新規阻害機序により肝障害が惹起される可能性が明らかとなった。またラット細胞Sandwich培養肝細胞において、胆汁酸の蓄積に依存した肝毒性を評価するためのスクリーニング系の構築を行い、胆汁酸の蓄積に依存した肝障害の増悪が確認された。

研究成果

• [雑誌論文] LPS-induced dissociation of multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2) and radixin is associated with Mrp2 selective internalization in rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Saeki J, Sekine S, Yano K, Hashimoto N, Horie T.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol. 81(1) ページ: 178-184
  • 査読あり
• [雑誌論文] LPS-induced dissociation of multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2) and radixin is associated with Mrp2 selective internalization in rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Saeki J, Sekine S, Yano K, Hashimoto N, Horie T.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol. 巻: 81 ページ: 178-184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress is a triggering factor for LPS-induced Mrp2 internalization in the cryopreserved rat and human liver slices. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sekine S, Yano K, Saeki J, Hashimoto N, Fuwa T, Horie T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 399(2) ページ: 279-285
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of dimerumic acid on LPS-induced downregulation of Mrp2 in the rat. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoan K, Sekine S, Nemoto K, Fuwa T, Horie T.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol. 80(4) ページ: 533-539
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zonula Occludens-1 alterations and enhanced intestinal permeability in methotrexate-treated rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hamada K, Shiara Y, Sekine S, Horie T.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 66(6) ページ: 1031-1038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress and enhanced paracellular permeability in the small intestine of methotrexate-treated rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Maeda T, Miyazono Y, Ito K, Hamada K, Sekine S, Horie T.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 65(6) ページ: 1117-1123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress is a triggering factor for LPS-induced Mrp2 internalization in the cryopreserved rat and human liver slices. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sekine S, Yano K, Saeki J, Hashimoto N, Fuwa T, Horie T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 399 ページ: 279-285
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of dimerumic acid on LPS-induced downregulation of Mrp2 in the rat. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yano K, Sekine S, Nemoto K, Fuwa T, Horie T.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol. 巻: 80 ページ: 533-539
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress and enhanced paracellular permeability in the small intestine of methotrexate-treated rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Maeda, T., Miyazono, Y., Ito.K., Hamada, K., Sekine, S., Horie, T.
  • 雑誌名: Cancer.Chemother.Pharmacol. 65 ページ: 1117-1123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zonula Occludens-1 alterations and enhanced intestinal permeability in methotrexate-treated rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Hamada, K., Shitara, Y., Sekine, S., Horie, T.
  • 雑誌名: Cancer.Chemother.Pharmacol. (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of dimerumic acid on LPS-induced downregulation of Mrp 2 in the rat (2010)
  • 著者名/発表者名: Yano, K., Sekine, S., Nemoto, K., Fuwa, Toru., Horie, T.
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between apical localization of Abcc2/Mrp2 and phosphorylation status of ezrin in rat intestine. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, Sekine S, Ito K, Horie T.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 37(7) ページ: 1521-1527
  • 査読あり
• [雑誌論文] Posttranslational regulation of Abcc2 expression by SUMOylation system (2009)
  • 著者名/発表者名: Minami, S., Ito, K., Honma, M., Ikebuchi, Y., Anzai, N., Kanai, Y., Nishida, T., Tsukita, S., Sekine, S., Horie, T., Suzuki, H.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver.Physiol. 296 ページ: 406-413
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between apical localization of Abcc2/Mrp2 and phosphorylation status of ezrin in rat intestine (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakano, T., Sekine, S., Ito, K., Horie, T.
  • 雑誌名: Drug.Metab.Dispos. 37 ページ: 1521-1527
  • 査読あり
• [雑誌論文] Posttranslational regulation of Abcc2 expression by SUMO ylation system. (2008)
  • 著者名/発表者名: Minami S, Ito K, Honma M, Ikebuchi Y, Anzai N, Kanai Y, Nishida T, Tsukita S, Sekine S, Horie T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 296(2)
  • 査読あり
• [学会発表] 肝炎時の胆汁排泄輸送体Mrp2の内在化機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐伯淳二郎、関根秀一、堀江利治
  • 学会等名: 日本薬学会 第131年会
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] C型肝炎ウイルスコア蛋白質により誘発されるミトコンドリア障害に対する徹蓄積の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤好美、関根秀一、堀江利治、小池和彦、森屋恭爾、新谷良澄、藤江肇、堤武也、三好秀征、藤永秀剛、新澤靖子
  • 学会等名: 日本薬学会 第131年会
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] C型肝炎ウイルスコア蛋白質により誘発される酸化ストレスに対する鉄蓄積の関与 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤好美、関根秀一、堀江利治、小池和彦、森屋恭爾、新谷良澄、藤江肇、堤武也、三好秀征、藤永秀剛、新澤靖子
  • 学会等名: 第18回 生体パーオキサイド研究会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2010-08-21
• [学会発表] 細胞内レドックス状態の変化によるMrp2-radixin複合体の局在制御機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 関根秀一、伊藤晃成、堀江利治
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第25年会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] 小腸におけるMrp2,Mdr1発現部位差とezrinの発現、リン酸化状態の部位差との関連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 関根秀一、中埜貴文、伊藤晁成、堀江利治
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第25年会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] Regulatory mechanism of drug-induced Bsep internalization by construction of screening system for Bsep internalization (2010)
  • 著者名/発表者名: Eiichiro Ogimura, Shuichi Sekine, Toshiharu Horie
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第25回年会
  • 発表場所: 大宮
• [学会発表] The role of Nrf2 on multidrug resistance (2010)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Ono, Shuichi Sekine, Toshiharu Horie
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第25回年会
  • 発表場所: 大宮
• [学会発表] Canalicular Mrp2 localization is reversibly regulated by the phosphorylation status of its anchoring protein (2010)
  • 著者名/発表者名: Shuichi Sekine, Kousei Ito, Toshiharu Horie
  • 学会等名: 9^<th> International ISSX meeting
  • 発表場所: イスタンブール
• [学会発表] Ezrin has a key role in the expression profile of MRP2 and MDR1 along intestinal tract (2010)
  • 著者名/発表者名: Shuichi Sekine, Kousei Ito, Takafumi, Nakano, Toshiharu Horie
  • 学会等名: 9^<th> International ISSX meeting
  • 発表場所: イスタンブール
• [学会発表] 薬剤性ミトコンドリア障害感受性における動物種差の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 本山碧、関根秀一、木村友映、堀江利治
  • 学会等名: 第31回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] 細胞内レドックス状態の変化によるMrp2-radixin複合体の局在制御機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 関根秀一、伊藤晃成、堀江利治
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第25年会
  • 発表場所: あわぎんホール徳島県郷土文化会館
• [学会発表] 小腸におけるMrp2,Mdr1発現部位差とezrinの発現、リン酸化状態の部位差との関連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 関根秀一、中埜貴文、伊藤晃成、堀江利治
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第25年会
  • 発表場所: あわぎんホール徳島県郷土文化会館
• [学会発表] Regulatory mechanism of drug-induced Bsep internalization by construction of screening system for Bsep internalization (2010)
  • 著者名/発表者名: Eiichiro Ogimura, Shuichi Sekine, Toshiharu Horie
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第25回年会
  • 発表場所: 大宮ソニックホール
• [学会発表] LPS-induced Mrp2 internalization is due to the dissociation of Mrp2 and radixin (2010)
  • 著者名/発表者名: Junjiro Saeki, Shuichi Sekine, Toshiharu Horie
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第25回年会
  • 発表場所: 大宮ソニックホール
• [学会発表] The role of Nrf2 on multidrug resistance (2010)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Ono, Shuichi Sekine, Toshiharu Horie
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第25回年会
  • 発表場所: 大宮ソニックホール
• [学会発表] 薬物誘発性ミトコンドリア膜透過性遷移における種差の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 関根秀一、設楽悦久、関根秀一
  • 学会等名: 第37回 日本トキシコロジー学会学術年会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター
• [学会発表] Canalicular Mrp2 localization is reversibly regulated by the phosphorylation status of its anchoring protein (2010)
  • 著者名/発表者名: Shuichi Sekine, Kousei Ito, Toshiharu Horie
  • 学会等名: 9^<th> International ISSX meeting
  • 発表場所: Istanbul, Tukery
• [学会発表] Ezrin has a key role in the expression profile of MRP2 and MDR1 along intestinal tract (2010)
  • 著者名/発表者名: Shuichi Sekine, Kousei Ito, Takafumi, Nakano, Toshiharu Horie
  • 学会等名: 9^<th> International ISSX meeting
  • 発表場所: Istanbul, Tukery
• [学会発表] 薬剤性ミトコンドリア障害感受性における動物種差の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 本山碧、関根秀一、木村友映、堀江利治
  • 学会等名: 第32回 生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 富山国際会議場
• [学会発表] 小腸炎症時における薬剤排泄トラシスポーターMrp2の機能制御機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小島亮人, 関根秀一, 中埜貴文, 堀江利治
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] 肝臓及び小腸における Estradiol 17β-glucuronide誘発性Mrp2機能低下機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松尾玲子, 関根秀一, 堀江利治
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] LPS誘発性胆針うっ滞時のMrp2機能低下に対するジメルミン酸の抑制効果について (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢野健太郎, 関根秀一, 根本華奈子, 不破亨, 堀江利治
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] メトトレキサートによる小腸上皮バリア機能障害の機序解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 濱田和真, 設楽悦久, 関根秀一, 堀江利治
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] Intracellular redox status reversibly regulates the localization of Mrp2-radixin complex. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Shuichi., Ito, Kousei., Horie, Toshiharu.
  • 学会等名: 第31回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] メトトレキサートによる小腸上皮透過性亢進の機序検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 濱田和真, 設楽悦久, 関根秀一, 堀江利治
  • 学会等名: 日本薬剤学会第24年会講演要旨集
  • 発表場所: 静岡県コンベンションアーツセンター(グランシップ)
• [学会発表] Oxidative stress contributes to Methotrexate-induced small intestinal in jury caused by neutrophil infiltration (2009)
  • 著者名/発表者名: Asada, C., Sekine, S., Miyazono, Y., Maeda, T., Horie, T
  • 学会等名: The 1st International Conference on Lipid Hydroperoxide Byology and Medicine Sendai(ICLH 2009)
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] LPS誘発性胆汁うっ滞における Dimerumic acid の抑制効果について (2009)
  • 著者名/発表者名: 矢野健太郎, 関根秀一, 根本華奈子, 不破亨, 堀江利治
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第24回年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
• [学会発表] 小腸におけるMrp2発現部位差とezrinリン酸化状態との関連 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中埜貴文, 関根秀一, 伊藤晃成, 堀江利治
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第24回年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
• [学会発表] LPS誘発性Mrp2局在変化へのRadixinの脱リン酸化の関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐伯淳二郎, 関根秀一, 月田早智子, 堀江利治
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第24回年会学
  • 発表場所: 国立京都国際会館
• [学会発表] Intracellular redox status reversibly regulates the localization of Mrp2-radixin complex (2009)
  • 著者名/発表者名: 関根秀一, 伊藤晃成, 堀江利治
  • 学会等名: 第31 回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/yakuzai/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/yakuzai/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/yakuzai/index.html