肥満症進行に伴うステロール輸送担体群の発現変動動態およびその調節機構の解析

• 研究課題/領域番号: 21790143
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高田 龍平 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90376468)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2010年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2009年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 発現制御 / 薬理学 / 生理学 / 脂質 / トランスポーター

研究概要

本研究により、小腸上皮細胞・肝細胞の頂端膜においてステロール類の吸収に働き、エゼチミブの薬効標的と考えられているNiemann-Pick C1-like 1(NPC1L1)について、ヒトNPC1L1の転写調節領域制御下にヒトNPC1L1を発現するアデノウィルスを作成することに成功した。また、脂肪酸やコレステロールとの結合能を有する細胞質蛋白質であるL-FABPが、NPC1L1蛋白質発現量を転写後調節により正に制御することが各種in vitroおよびin vivo解析により明らかとなった。これらの成果は、肥満症などの病態発症・病態進行とヒトコレステロール輸送担体群の関連性を明らかにする上で重要な一歩となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Human NPC1L1 expression is positively regulated by PPARα. (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwayanagi Y, Takada T, Tomura F, Yamanashi Y, Terada T, Inui K, Suzuki H.
  • 雑誌名: Pharm Res. 28(2) ページ: 405-412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Itraconazole-induced cholestasis : involvement of the inhibition of bile canalicular phospholipid translocator MDR3/ABCB4. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshikado T, Takada T, Yamamoto T, Yamaji H, Ito K, Santa T, Yokota H, Yatomi Y, Yoshida H, Goto J, Tsuji S, Suzuki H.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol. 79(2) ページ: 241-250
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human NPC1L1 expression is positively regulated by PPARα (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwayanagi Y, et al.
  • 雑誌名: Pharm Res 巻: 28(2) ページ: 405-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of membrane transport of vitamin E. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takada T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Mol Nutr Food Res. 54(5) ページ: 616-622
  • 査読あり
• [雑誌論文] In-vitro characterization of the six clustered variants of NPC1L1 observed in cholesterol low absorbers. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamanashi Y, Takada T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Pharmacogenet Genomics. 19(11) ページ: 884-892
  • 査読あり
• [学会発表] Transportsome in biliary cholesterol secretion (2011)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、山梨義英、鈴木洋史
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 脂質異常症治療薬の薬効標的分子NPC1L1による脂溶性物質輸送 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 学会等名: 第54回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-10-02
• [学会発表] コレステロール胆汁分泌におけるABCG5/G8とNPC2の機能連関 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、山梨義英、吉門崇、鈴木洋史
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] NPC1L1, a pharmacological target of dyslipidemia (2010)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、山梨義英、鈴木洋史
  • 学会等名: 第25回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 大宮
• [学会発表] Effect of ticlopidine on MDR3/ABCB4-mediated biliary secretion of phospholipids (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉門崇、高田龍平、伊藤晃成、三田智文、鈴木洋史
  • 学会等名: 第25回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 大宮
• [学会発表] MDR3/ABCB4阻害を介したイトラコナゾール誘発性胆汁うっ滞 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉門崇、高田龍平、山本武人、山道寛子、伊藤晃成、三田智文、鈴木洋史
  • 学会等名: 第5回トランスポーター研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] コレステロールトランスポーターNPC1L1によるビタミンEの消化管吸収 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、成島和哉、山梨義英、小西健太郎、鈴木洋史
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第62回大会
  • 発表場所: 盛岡
• [学会発表] NPC1L1を介した腸管におけるコレステロールとビタミンEの吸収機構-薬剤との相互作用- (2010)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、成島和哉、山梨義英、小西健太郎、鈴木洋史
  • 学会等名: 第64回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] 胆汁中における分泌型Niemann-Pick C2の機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山梨義英、高田龍平、吉門崇、鈴木洋史
  • 学会等名: 日本薬剤学会第25回年会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] Effect of itraconazole on the biliary secretion of phospholipids in vitro and in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Suzuki, Takashi Yoshikado, Takehito Yamamoto, Hiroko Yamaji, Kousei Ito, Tappei Takada
  • 学会等名: 3^<rd> FEBS Special Meeting ABC2010 Innsbruck
  • 発表場所: Austria
• [学会発表] 胆汁脂質輸送体発現系を用いた薬物誘発性胆汁うっ滞のメカニズム解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉門崇、高田龍平、山本武人、山道寛子、伊藤晃成、三田智文、鈴木洋史
  • 学会等名: 第31回胆汁酸研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-07
• [学会発表] 薬物関連トランスポーター山口県性差医療研究会 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 学会等名: 第5回学術講演会
  • 発表場所: 山口
  • 年月日: 2009-06-28
• [学会発表] 薬物関連トランスポーター (2009)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 学会等名: 山口県性差医療研究会第5回学術講演会
  • 発表場所: 山口
  • 年月日: 2009-06-28
• [学会発表] コレステロールトランスポーターNPC1L1の脂肪酸関連蛋白質群による発現制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、中村英寛、岩柳有起、山梨義英、鈴木洋史
  • 学会等名: 第31回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Transcriptional regulation of NPC1L1 by nuclear receptors Asian Federation for Pharmaceutical Sciences 2009 (2009)
  • 著者名/発表者名: Tappei Takada, Yuki Iwayanagi, Hiroshi Suzuki
  • 学会等名: 1^<st> Fukuoka
  • 発表場所: Japan
• [学会発表] Vitamin E transport by a cholesterol importer NPC1L1 XXXVI International Congress of Physiological Sciences Kyoto (2009)
  • 著者名/発表者名: Tappei Takada, Kazuya Narushima, Yoshihide Yamanashi, Hiroshi Suzuki
  • 発表場所: Japan
• [学会発表] Functional analysis of NPC1L1, a cholesterol transporter Bioactive Lipid Molecules and Transporters (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Suzuki, Yoshihide Yamanashi, Tappei Takada
  • 学会等名: The Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences, 5^<th>
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] Functional analysis of NPC1L1, a cholesterol transporter (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Suzuki, et al.
  • 学会等名: Bioactive Lipid Molecules and Transporters(The Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences, 5^<th>)
  • 発表場所: Tokyo, JAPAN
• [学会発表] Transcriptional regulation of NPC1L1 by nuclear receptors (2009)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平, et al.
  • 学会等名: Asian Federation for Pharmaceutical Sciences 2009, 1^<st>
  • 発表場所: Fukuoka, JAPAN
• [学会発表] A cholesterol transporter NPC1L1 is transcriptionally and post-transcriptionally regulated by fatty acid-related factors (2009)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平, 他
  • 学会等名: 第31回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
• [図書] 遺伝子医学MOOK19 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山梨義英、高田龍平、鈴木洋史
  • 出版者: 薬効標的としてのABCタンパク質
• [図書] 薬理と治療38 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山梨義英、高田龍平、吉門崇、正田純一、鈴木洋史
  • 出版者: Niemann-Pick C2はABCG5/G8によるコレステロール排出を促進する
• [図書] ビタミン84(8) (2010)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、鈴木洋史
  • 出版者: コレステロールトランスポーターNPC1L1によるビタミンEの消化管吸収
• [図書] 活用ライブラリー～機能・輸送基質から創薬・臨床応用まで (2009)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、鈴木洋史
  • 出版者: NTCP,ASBT,MRP3,BCRPの項 薬物トランスポーター
• [備考] ホームページ
  • URL: http://square.umin.ac.jp/~todaiyak/index.html