新規疾病治療法の確立を指向したトランスポーターの細胞膜上発現量制御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 21790146
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 林 久允 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (10451858)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: トランスポーター / 肝内胆汁うっ滞 / 細胞内ソーティング / 胆汁酸 / フェニルブチレート / コレステロール

研究概要

肝細胞の細胞膜に発現する輸送タンパク質であるBile salt export pump(BSEP)の細胞膜発現量の低下は、肝内胆汁うっ滞を惹起する。BSEPの細胞膜発現量制御の分子機構が不明であるため、当該疾患に対しては有効な治療薬は存在せず、その開発が切望されている。本研究では、(1)Ub化という翻訳後修飾がBSEPの内在化シグナルとなること、(2)AP2というアダプタータンパク質がBSEPの細胞膜からの内在化に働くことを見出し、上記の分子機構の一端を明らかにすることに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Calpain-mediated cleavage negatively regulates the expression level of ABCG1. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hori N, Hayashi H, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 215(2) ページ: 383-391
  • NAID: 130004640071
• [雑誌論文] Ubiquitination is associated with lysosomal degradation of cell surface-resident ABCA1 through the ESCRT pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuno T, Hayashi H, Naoi S, Sugiyama Y : equally contributed
  • 雑誌名: Hepatology 巻: (In press)(掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calpain-mediated cleavage negatively regulates the expression level of ABCG1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Hori N, Hayashi H, Sugiyama Y : equally contributed
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 215 ページ: 383-91
  • NAID: 130004640071
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short- and medium-chain fatty acids enhance the cell surface expression and transport capacity of the bile salt export pump (BSEP/ABCB11). (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Hayashi H, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 1801(9) ページ: 1005-1012
• [雑誌論文] Favorable effect of 4-phenylacetate on liver functions attributable to enhanced bile salt export pump expression in ornithine transcarbamylase-deficient children. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka H, Yorifuji T, Kobayashi K, Takikawa H, Komatsu H, Inui A, Fujisawa T, Miida T, Tsukahara H, Takatani T, Hayashi H.
  • 雑誌名: Mol Genet Metab. 100(2) ページ: 123-128
• [雑誌論文] Short- and medium-chain fatty acids enhance the cell surface expression and transport capacity of the bile salt export pump(BSEP/ABCB11) (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Hayashi H, Sugiyama Y : equally contributed
  • 雑誌名: BBA_molecular and cell biology of lipids (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitination is associated with lysosomal degradation of cell surface-resident ABCA1 through the ESCRT pathway.
  • 著者名/発表者名: Mizuno T, Hayashi H, Naoi S, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: Hepatology. in press
• [学会発表] 胆汁酸トランスポーターBile salt export pump(BSEP/ABCB11)の細胞膜からの内在化、分解過程に対するユビキチン化の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 相田健佑、林久允、稲村香央里、水野忠快、杉山雄一
  • 学会等名: 第131回日本薬学会
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] 胆汁酸トランスポーターBile salt export pump (BSEP/ABCB11)の内在化機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 林久允、稲村香央里、相田健佑、直井壮太朗、杉山雄一
  • 学会等名: 第32回胆汁酸研究会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2010-11-06
• [学会発表] 胆汁酸トランスポーターBile salt export pump(BSEP/ABCB11)の内在化機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 林久允、稲村香央里、相田健佑、直井壮太朗、杉山雄一
  • 学会等名: 第32回胆汁酸研究会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2010-11-06
• [学会発表] 胆汁酸トランスポーターBile salt export pump(BSEP/ABCB11)の細胞膜からの分解過程における短鎖ユビキチン化の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 林久允、杉山雄一
  • 学会等名: 第18回肝病態生理研究会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2010-05-26
• [学会発表] Effect of short and middle chain fatty acids on the cell surface expression and transport capacity of Bile Salt Export Pump(BSEP/ABCB11) (2010)
  • 著者名/発表者名: 加藤卓也、林久允、杉山雄一
  • 学会等名: 3rd FEBS Special meeting ATP-Binding Cassette(ABC)Proteins : From Multidrug Resistance to Genetic Diseases
  • 発表場所: インスブルック、オーストリア
  • 年月日: 2010-03-02
• [学会発表] 胆汁酸トランスポーターBile salt export pump(BSEP/ABCB11)の細胞膜発現制御を標的とした新規肝内胆汁うっ滞治療法の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 林久允
  • 学会等名: 第19回日本小児胆汁酸研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-02-20
• [学会発表] 胆汁酸トランスポーター Bile salt export pump(BSEP/ABCB11)の細胞膜発現制御を標的とした新規肝内胆汁うっ滞治療法の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 林久允
  • 学会等名: 第19回日本小児胆汁酸研究会
  • 発表場所: 山の上ホテル、東京
  • 年月日: 2010-02-20
• [学会発表] Clathrin Adaptor Protein Complex 2 (AP2) Regulates The Internalization Of Bile Salt Export Pump (BSEP/ABCB11). (2010)
  • 著者名/発表者名: Hisamitsu Hayashi, Kaori Inamura, Kensuke Aida, Yuichi Sugiyama.
  • 学会等名: 9th ISSX international meetings
  • 発表場所: Istanbul, Turkey
• [学会発表] Clathrin Adaptor Protein Complex 2 (AP2)-Dependent Internalization Of Bile Salt Export Pump (BSEP/ABCB11). (2010)
  • 著者名/発表者名: Hisamitsu Hayashi, Kaori Inamura, Kensuke Aida, Yuichi Sugiyama.
  • 学会等名: Falk symposium 175, XXI International Bile Acid Meeting
  • 発表場所: Freiburg, Germany
• [学会発表] 胆汁酸トランスポーターBSEPの内在化機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 林久允、稲村香央里、杉山雄一
  • 学会等名: 第25回日本薬剤学会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] Association of Clathrin Adaptor Protein Complex 2 (AP2) with Bile Salt Export Pump (BSEP/ABCB11) internalization (2010)
  • 著者名/発表者名: Hisamitsu Hayashi, Kaori Inamura, Kensuke Aida, Sotaro Naoi, Yuichi Sugiyama
  • 学会等名: 第4回次代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 肝機能障害改善薬の開発を指向した胆汁酸トランスポーターBile salt export pump(BSEP/ABCB11)の内在化制御機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 林久允、稲村香央里、相田健佑、直井壮太朗、杉山雄一
  • 学会等名: 第32回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] Regulation of cell surface expression of multidrug resistance-associated protein 4 (MRP4) through its interaction with PDZ-adaptor proteins (2010)
  • 著者名/発表者名: Hisamitsu Hayashi
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会/第116回日本解剖学会総会・全国学術集会 合同大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Clathrin Adaptor Protein Complex 2 (AP2) Regulates The Internalization Of Bile Salt Export Pump (BSEP/ABCB11) (2010)
  • 著者名/発表者名: Hisamitsu Hayashi, Kaori Inamura, Kensuke Aida, Yuichi Sugiyama
  • 学会等名: 9^<th> ISSX international meetings
  • 発表場所: Istanbul, Turkey
• [学会発表] Clathrin Adaptor Protein Complex 2 (AP2)-Dependent Internalization Of Bile Salt Export Pump (BSEP/ABCB11) (2010)
  • 著者名/発表者名: Hisamitsu Hayashi, Kaori Inamura, Kensuke Aida, Yuichi Sugiyama
  • 学会等名: Falk symposium 175, XXI International Bile Acid Meeting
  • 発表場所: Freiburg, Germany
• [学会発表] CALPAIN-MEDIATED CLEAVAGE NEGATIVELY REGULATES THE EXPRESSION LEVEL OF ABCG1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Natsuki Hori, Hisamitsu Hayashi, Yuichi Sugiyama
  • 学会等名: 第25回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 大宮
• [学会発表] UBIQUITIN-DEPENDENT DEGRADATION OF ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTER A1 (ABCA1) IN ENDOSOMAL-LYSOSOMAL PATHWAY (2010)
  • 著者名/発表者名: Tadahaya Mizuno, Hisamitsu Hayashi, Yuichi Sugiyama
  • 学会等名: 第25回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 大宮
• [学会発表] 細胞膜上からのABCA1分解プロセスに対するユビキチン化の関与の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 水野忠快、林久允、杉山雄
  • 学会等名: 第32回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] 脂質トランスポーターABCG1の分解機構におけるカルパインの関与の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀奈津貴、林久允、杉山雄
  • 学会等名: 第32回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] ATP-binding cassette transporter A1(ABCA1)の分解に対するユビキチン化の関与 (2010)
  • 著者名/発表者名: 水野忠快、林久允、杉山雄
  • 学会等名: Biochemistry and Molecular Biology BMB2010
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 脂質トランスポーターABCG1の分解機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀奈津貴、林久允、杉山雄
  • 学会等名: Biochemistry and Molecular Biology BMB2010
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Development of new choleretic drugs targeting the regulation of Bile Salt Export Pump (BSEP/ABCB11) expression at the cell surface (2009)
  • 著者名/発表者名: Hisamitsu Hayashi, Yuichi Sugiyama
  • 学会等名: 第31回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-01
• [学会発表] Development of new choleretic drugs targeting the regulation of Bile Salt Export Pump(BSEP/ABCB11)expression at the cell surface (2009)
  • 著者名/発表者名: 林久允、杉山雄一
  • 学会等名: 第31回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 大阪大学、大阪
  • 年月日: 2009-12-01
• [学会発表] CLATHRIN ADAPTOR AP2 REGULATES THE INTERNALIZATION OF BILE SALT EXPORT PUMP(BSEP/ABCB11) (2009)
  • 著者名/発表者名: 稲村香央里、林久允、杉山雄一
  • 学会等名: 第24回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 京都国際会館、京都
  • 年月日: 2009-11-28
• [学会発表] 短鎖ユビキチン化がBile salt export pump (BSEP/ABCB11)の細胞膜からの分解過程に及ぼす影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 林久允、杉山雄一
  • 学会等名: 第31回胆汁酸研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-07
• [学会発表] 短鎖ユビキチン化が Bile salt export pump(BSEP/ABCB11)の細胞膜からの分解過程に及ぼす影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 林久允、杉山雄一
  • 学会等名: 第31回胆汁酸研究会
  • 発表場所: 山上会館、東京
  • 年月日: 2009-11-07
• [学会発表] 胆汁酸トランスポーター Bile salt export pump(BSEP/ABCB11)の内在化過程におけるクラスリンアダプタータンパク質 adaptor protein complex2(AP2)の寄与の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 稲村香央里、林久允、杉山雄一
  • 学会等名: 第31回胆汁酸研究会
  • 発表場所: 山上会館、東京
  • 年月日: 2009-11-07
• [学会発表] 胆汁酸トランスポーターBile salt export pump(BSEP/ABCB11)の細胞膜からの分解過程におけるユビキチン化の関与の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 林久允、杉山雄一
  • 学会等名: 第82回生化学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] 胆汁酸トランスポーター Bile salt export pump(BSEP/ABCB11)の細胞膜からの分解過程におけるユビキチン化の関与の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 林久允、杉山雄一
  • 学会等名: 第82回生化学大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド、神戸
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] Effect of short and middle chain fatty acids on the cell-surface expression and transport capacity of Bile Salt Export Pump(BSEP/ABCB11) (2009)
  • 著者名/発表者名: 加藤卓也、林久允、杉山雄一
  • 学会等名: 16th North American Regional Meeting of ISSX
  • 発表場所: ボルティモア、米国
  • 年月日: 2009-10-18
• [学会発表] Development of a therapeutic method to combat cholestasis by regulation of the cell-surface expression of Bile salt export pump(BSEP/ABCB11) (2009)
  • 著者名/発表者名: Hisamitsu Hayashi, Yuichi Sugiyama
  • 学会等名: 日本薬剤学会Global Education Seminar East 2009-1^<st>
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-06-23
• [学会発表] Development of a therapeutic method to combat cholestasis by regulation of the cell-surface expression of Bile salt export pump(BSEP/ABCB11) (2009)
  • 著者名/発表者名: 林久允、杉山雄一
  • 学会等名: 日本薬剤学会 Global Education Seminar East 2009-1^<st>
  • 発表場所: 東京薬科大学、東京
  • 年月日: 2009-06-23
• [学会発表] Choleretic effect of 4-phenylbutyrate(4PBA)induced by an increase in Bile Salt Export Pump(BSEP/ABCB11)expression at the cell surface (2009)
  • 著者名/発表者名: 林久允、杉山雄一
  • 学会等名: 第5回武田科学振興財団薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 高輪プリンス、東京
  • 年月日: 2009-05-25
• [学会発表] 脂肪酸類による Bile salt export pump(BSEP)の輸送機能の亢進作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 加藤卓也、林久允、杉山雄一
  • 学会等名: 第24回日本薬剤学会
  • 発表場所: 静岡県コンベンションアーツセンター、静岡
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] Choleretic effect of 4-phenylbutyrate (4PBA) induced by an increase in Bile Salt Export Pump (BSEP/ABCB11) expression at the cell surface (2009)
  • 著者名/発表者名: Hisamitsu Hayashi, Yuichi Sugiyama.
  • 学会等名: 第5回武田科学振興財団薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-05-02
• [図書] トランスポートソーム生体膜輸送機構の全体像に迫る基礎,臨床,創薬応用研究の最新成果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 株式会社 メディカルドゥ
• [図書] トランスポートソーム 生体膜輸送機構の全体像に迫る 基礎,臨床,創薬応用研究の最新成果
  • 著者名/発表者名: 林久允、杉山雄一
  • 出版者: 株式会社メディカルドゥ
• [備考] ホームページ等