性関連精神神経疾患の分子基盤の解析

• 研究課題/領域番号: 21790308
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 徳島大学 (2010); 東京大学 (2009)
• 研究代表者: 松本 高広 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (70447374)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2010年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2009年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: うつ病 / 性ホルモン / 性ステロイドホルモン / 核内レセプター / 精神神経疾患 / 転写

研究概要

近年、急速な高齢化社会を迎え、加齢に伴う更年期障害の一つとしてうつ病が注目を集めている。女性では閉経に伴うエストロゲンの急激な低下により、抑うつ、不安やうつ病のリスクが増加する。また、男性更年期障害としてもうつ病が広く認知されつつある。性ステロイドホルモンは種々の核内受容体を介した、標的遺伝子群の転写調節によりその生理作用が発揮される。このように、性ステロイドホルモンは抗うつ作用を有していることは明らかであるものの、その作用機序は不明な点が多い。そこで本研究では、性ステロイドホルモン依存性うつ病モデル動物の確立を図るため、アンドロゲン受容体(AR)、及び二種のエストロゲン受容体(ER・、ER・)の3重欠損、2重欠損、及びそれぞれのシングル遺伝子欠損(KO)マウスの作出を行った。3重へテロマウス3重KO雄マウスは正常に出生したものの、性特異的行動発現が完全に消失していたばかりでなく、明暗往来テスト、高架式十字迷路テスト、オープンフィールドテストにおいて顕著な不安行動障害が観察された。したがって、性ステロイドホルモン依存性うつ病モデルマウスの確立に成功したと判断した。次にマイクロアレイ解析により、標的遺伝子群の検索を行った。その結果、アンドロゲン受容体及びエストロゲン受容体はそれぞれ協調して、リガンド依存的に転写因子X の転写調節を介し、セロトニン1A受容体の発現を正に調節することで、抗不安作用を発揮している可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Noncanonical Wnt signaling mediates androgen-dependent tumor growth in a mouse model of prostate cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 108 ページ: 4938-4943
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential roles of androgen signaling in wolffian duct stabilization and epididymal cell differentiation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Murashima A.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 152 ページ: 1640-1651
  • 査読あり
• [雑誌論文] TSPY represses the activity of the androgen receptor in androgen-dependent testicular germ cell tumors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akimoto C.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 107 ページ: 19891-19896
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA demethylation in hormone-induced transcriptional derepression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kim M., Kondo T., Takada I., Youn M., Yamamoto Y., Takahashi S., Matsumoto T., (他13名).
  • 雑誌名: Nature 461 ページ: 1007-1012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct function of 2 chromatin remodeling complexes that share a common subunit, Williams syndrome transcription factor (WSTF). (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura K., Kitagawa H., Fujiki R., Tanabe M., Takezawa S., Takada I., Yamaoka I., Yonezawa M., Kondo T., Furutani Y., Yagi H., Yoshinaga S., Masuda T., Fukuda T., Yamamoto Y., Ebihara K., Li DY., Matsuoka R., Takeuchi JK., Matsumoto T., Kato S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 106 ページ: 9280-9285
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-activation of ERb by a gonadotropin-induced cofactor GIOT-4. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kouzu-Fujita M., Mezaki Y., Sawatsubashi S., Matsumoto, T., (他5名).
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 29 ページ: 83-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA demethylation in hormone-induced transcriptional deprepression (2009)
  • 著者名/発表者名: Kim M.
  • 雑誌名: Nature 461 ページ: 1007-1012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct function of 2 chromatin remodeling complexes that share a common subunit, Williams syndrome transcription factor(WSTF) (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 106 ページ: 9280-9285
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coactivation of estrogen receptor beta by gonadotropin-induced cofact or GIOT-4. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kouzu-Fujita M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 29 ページ: 83-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] TSPY represses the activity of the androgen receptor in androgen-dependent testicular germ cell tumors.
  • 著者名/発表者名: Akimoto C, et al., (他13名 Matsumoto T.13番目)
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA in press
  • 査読あり
• [学会発表] 性ステロイド受容体トリプル欠損マウスを用いた生体内機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松本高広
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Receptors Triple Knockout Mice to Evaluate Sex Steroid Hormones Actions. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T.Androgen, Estrogen
  • 学会等名: 14th International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] Androgen and Estrogen Receptors Triple Knockout Mice to Evaluate Sex Steroids Hormones Actions (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T.
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2010-03-28
• [図書] 現代栄養学を理解するための分子生物学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松本高広
  • 出版者: 入門光生館
• [図書] 現代栄養学を理解するための分子生物学入門 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松本高広
  • 出版者: 光生館
• [備考] ホームページ等