ストレス脆弱性と抗うつに関わる中枢神経細胞内分子機構の基礎研究

• 研究課題/領域番号: 21790376
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 徳島大学 (2010); 東北大学 (2009)
• 研究代表者: 笠原 二郎 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (10295131)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2010年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2009年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: うっ病モデル / 神経新生 / 抗うつ薬 / セロトニン / 可塑性 / うつ病 / 疾患モデル動物 / ストレス / カルシウムシグナル / 神経再生

研究概要

中枢神経細胞の核内に豊富に存在するカルモジュリンキナーゼIV(CaMKIV)ノックアウトマウスに幼弱時母性隔離ストレスを負荷し、うつや不安に関連した行動評価を行った。その結果、ストレスを負荷野生型マウスにおける一部のうつ・不安関連行動の成績低下や、ノックアウトマウスにおける同様又はそれ以上の成績低下を見出した。またマウス初代培養大脳皮質神経細胞を用いてセロトニンに対する刺激応答を生化学的に検討したところ、セロトニン受容体活性化に伴ってCaMKIVやMAPK(ERK)が活性化され、それに伴って転写因子CREBリン酸化反応が上昇することを見出した。このような分子機構が、抗うつ薬の薬効発現やストレス感受性の調節に関わる可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Role of glial cells in neurotoxin-induced animal models of Parkinson's disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama H, et al.
  • 雑誌名: Neurological Science 巻: 32(1) ページ: 1-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive behavioral analysis of calcium/calmodulin-dependent protein kinase IV knockout mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takao K, Tanda K, Nakamura K, Kasahara J, Nakao K, Katsuki M, Nakanishi N, Toyama K, Adachi M, Umeda M, Araki T, Fukunaga K, Kondo H, Sakagami H, Miyakawa T
  • 雑誌名: PLoS One 5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alterations of interneurons in the striatum and frontal cortex of mice during postnatal development. (2010)
  • 著者名/発表者名: Eto R, Abe M, Kimoto H, Imaoka E, Kato H, Kasahara J, Araki T.
  • 雑誌名: International Journal of Developmental Neuroscience 28(5) ページ: 359-370
  • 査読あり
• [雑誌論文] Postnatal development of neurons, interneurons and glial cells in the substantia nigra of mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Kimoto H, Eto R, Sasaki T, Kato H, Kasahara J, Araki T.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Neurobiolgy 30(6) ページ: 917-928
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic effect of a novel anti-parkinsonian agent zonisamide against MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropy ridine)neurotoxicity in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama H, Yano R, Kuroiwa H, Tsukada T, Uchida H, Kato H, Kasahara J, Araki T.
  • 雑誌名: Metabolic Brain Disease 25(2) ページ: 135-143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Damage to neurons and oligodendrocytes in the hippocampal CA1 sector after transient focal ischemia in rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Fujita Y, Matsueda M, Umeda M, Matsuda S, Kato H, Kasahara J, Araki T.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Neurobiology 30(7) ページ: 1125-1134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of inducible or neuronal nitric oxide synthase in neurogenesis of the dentate gyrus in aged mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Adachi M, Abe M, Sasaki T, Kato H, Kasahara J, Araki T.
  • 雑誌名: Metabolic Brain Disease 25(4) ページ: 419-424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive behavioral analysis of calcium/calmodulin-dependent protein kinase IV knockout mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takao K, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alterations of interneurons in the striatum and frontal cortex of mice during postnatal development. (2010)
  • 著者名/発表者名: Eto R, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Developmental Neuroscienee 巻: 28(5) ページ: 359-370
  • 査読あり
• [雑誌論文] Postnatal development of neurons, interneurons and glial cells in the substantia nigra of mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Abe M, et al.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Neurobiolgy 巻: 30(6) ページ: 917-928
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic effect of a novel anti-parkinsonian agent zonisamide against MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)neurotoxicity in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama H, et al.
  • 雑誌名: Metabolic Brain Disease 巻: 25(2) ページ: 135-143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Damage to neurons and oligodendrocytes in the hippocampal CA1 sector after transient focal ischemia in rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, et al.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Neurobiology 巻: 30(7) ページ: 1125-1134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of inducible or neuronal nitric oxide synthase in neurogenesis of the dentate gyrus in aged mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Adachi M, et al.
  • 雑誌名: Metabolic Brain Disease 巻: 25(4) ページ: 419-424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IV-mediated LIM kinase activation is critical for calcium signal-induced neurite outgrowth. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takemura M, Mishima T, Wang Y, Kasahara J, Fukunaga K, Ohashi K, Mizuno K.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 284 ページ: 28554-28562
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ca/calmodulin-dependent protein kinase IV-mediated LIM kinase activation is critical for calcium signal-induced neurite outgrowth (2009)
  • 著者名/発表者名: Takemura M, Mishima T, Wang Y, Kasahara J, Fukunaga K, Ohashi K, Mizuno K
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 284 ページ: 28554-28562
  • 査読あり
• [学会発表] 荒木勉MPTPモデルマウスにおけるパーキンソン病様症状に対するゾニサミドの治療効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 笠原二郎、横山宏典、矢野遼平、加藤宏之
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 誌上開催
  • 年月日: 2011-03-24
• [学会発表] MPTPモデルマウスにおけるパーキンソン病様症状に対するゾニサミドの治療効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 笠原二朗, ほか
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: (誌上開催)
  • 年月日: 2011-03-24
• [学会発表] Serotonin (5-HT)-induced CREB phosphorylation in the cortical neurons of mice Annual Meeting of SfN (2010)
  • 著者名/発表者名: Kasahara J, Adachi M, Oomura K, Fukunaga K, Araki T.
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] Serotonin (5-HT)-induced CREB phosphorylation in the cortical neurons of mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jiro Kasahara, et al.
  • 学会等名: Annual Meeting of SfN 2010
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] セロトニンによるCaMKIV とERK を介したCREBリン酸化反応 (2010)
  • 著者名/発表者名: 笠原二郎、安達みなみ、大村幸司、福永浩司、荒木勉
  • 学会等名: 第33回神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] セロトニンによるCaMKIVとERKを介したCREBリン酸化反応 (2010)
  • 著者名/発表者名: 笠原二朗, ほか
  • 学会等名: 第33回神経科学大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] マウス大脳皮質初代培養神経細胞におけるセロトニンによるCREBリン酸化反応はCaMKIV とMAPK (ERK)を介する (2010)
  • 著者名/発表者名: 笠原二郎、大村幸司、安達みなみ、福永浩司、荒木勉
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] マウス大脳皮質初代培養神経細胞におけるセロトニンによるCREBリン酸化反応はCaMKIVとMAPK(ERK)を介する (2010)
  • 著者名/発表者名: 笠原二郎、大村幸司、安達みなみ、福永浩司、荒木勉
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] マウス大脳皮質初代培養ニューロンにおけるセロトニンによるCREBリン酸化反応 (2009)
  • 著者名/発表者名: 笠原二郎、大村幸司、福永浩司
  • 学会等名: 第32回神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-09-16