シグナルクロストークによるHath1制御とパネート細胞形質発現機構

• 研究課題/領域番号: 21790653
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 土屋 輝一郎 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (40376786)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2010年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2009年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: Atoh1 / Hath1 / 小腸 / パネート細胞 / 抗菌物質 / FGFシグナル / TCF4 / HD6 / クローン病 / 小腸上皮細胞 / 炎症性腸疾患

研究概要

小腸絨毛の陰窩に存在する腸管上皮細胞のパネート細胞は抗菌物質を産生することで、腸管内の細菌の侵入を抑止するなどバリアー機能に重要な役割を果たしている。抗菌物質の産生不良がクローン病などの難治性腸炎の原因であることが近年注目され始めているが、その産生機構は未だ明らかでない。本研究の遂行により、抗菌物質の一つであるHuman Defensin 6(HD6)が上皮細胞の分化に必須であるHath1遺伝子と細胞増殖必須であるbeta-catenin遺伝子の協調により直接制御されることを明らかとした。また小腸内視鏡の生検検体を用いた解析により、クローン病患者の空腸生検と他疾患患者の空腸検体を比較すると病理組織検査で特に異常がない部分においてもHath1とHD6の遺伝子発現がクローン病において低下していた。以上よりHath1の発現低下が抗菌物質の産生低下を惹起することで、バリアー機能の低下が起こり、クローン病などの慢性持続性炎症を発症することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The suppression of Hath1 gene expression directly regulated by Hes1 via Notch signaling is associated with goblet cell depletion in ulcerative colitis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Zheng X, Tsuchiya K, Okamoto R, Iwasaki M, Kano Y, Sakamoto N, Nakamura T, Watanabe M
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulated IL-7 Receptor {alpha} Expression on Colitogenic Memory CD4+ T Cells May Participate in the Development and Persistence of Chronic Colitis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shinohara T, Nemoto Y, Kanai T, Kameyama K, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Totsuka T, Ikuta K, Watanabe M
  • 雑誌名: J Immunol. in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The suppression of Hath1 gene expression directly regulated by Hes1 via Notch signaling is associated with goblet cell depletion in ulcerative colitis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Zheng X, Tsuchiya K, Watanabe M, et al.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnetic resonance enterocolonography is useful for simultaneous evaluation of small and large intestinal lesions in Crohn's disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hyun SB, Kitazume Y, Nagahori M, Toriihara A, Fujii T, Tsuchiya K, Suzuki S, Okada E, Araki A, Naganuma M, Watanabe M.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal cell formation in the entire human small intestine is correlated with the localization of Hath1 and Klf4. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki M, Tsuchiya K, Okamoto R, Zheng X, Kano Y, Okamoto E, Okada E, Araki A, Suzuki S, Sakamoto N, Kitagaki K, Akashi T, Eishi Y, Nakamura T, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol in press
  • NAID: 10029027237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of HCV-associated gene expression and cell signaling pathways in cells with or without HCV replicon and in replicon-cured cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishimura-Sakurai Y, Tsuchiya K, Watanabe M(他18名、18番目)
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 45 ページ: 523-536
  • NAID: 10027216127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delta-like 1 expression promotes goblet cell differentiation in Notch-inactivated human colonic epithelial cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akiyama J, Tsuchiya K, Watanabe M(他5名、6番目)
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications. 393 ページ: 662-667
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of HCV replication by a specific inhibitor of serin-arginine-rich protein kinase. (2010)
  • 著者名/発表者名: Karakama Y, Tsuchiya K, Watanabe M(他10名、10番目)
  • 雑誌名: Antimicrob Agent Chemother. 54(8) ページ: 3179-3186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell culture and in-vivo analyses of plaque-derived cytopathic hepatitis C virus mutants. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mishima K, Tsuchiya K, Watanabe M(他12名、10番目)
  • 雑誌名: Virology. 405(2) ページ: 361-369
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-6-mediated intersubgenotypic variation of interferon sensitivity in hepatitis C virus genotype 2a/2b chimeric clones. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Tsuchiya K, Watanabe M(他15名、14番目)
  • 雑誌名: Virology. 407(1) ページ: 80-90
• [雑誌論文] IL-2 is positively involved in the development of colitogenic CD4+ IL-7R alpha high memory T cells in chronic colitis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kameyama K, Tsuchiya K, Watanabe M(他8名、6番目)
  • 雑誌名: Eur J Immunol 40(9) ページ: 2423-2436
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal cell formation in the entire human small intestine is correlated with the localization of Hath1 and Klf4. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki M, Tsuchiya K, Watanabe M, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: (in press)
  • NAID: 10029027237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delta-like 1 expression promotes goblet cell differentiation in Notch-inactivated human colonic epithelial cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akiyama J, Tsuchiya K, Watanabe M, et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications. 巻: 393 ページ: 662-667
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delta-like 1 expression promotes goblet cell differentiation in Notch-inactivated human colonic epithelial cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Akiyama J, Tsuchiya K, et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-Lived Colitogenic CD4+ Memory T Cells Residing Outside the Intestine Participate in the Perpetuation of Chronic Colitis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Y, Tsuchiya K, Watanabe M(他9名、8番目)
  • 雑誌名: J Immunol 183 ページ: 5059-5068
  • 査読あり
• [雑誌論文] RANK-RANKL Signaling Pathway Is Critically Involved in the Function of CD4+CD25+ Regulatory T Cells in Chronic Colitis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Totsuka T, Tsuchiya K, Watanabe M(他9名、6番目)
  • 雑誌名: J Immunol. 182 ページ: 6079-6087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signaling pathway via TNF α/NFκB in intestinal epithelial cells may bedirectly involved in colitis- associated carcinogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Onizawa M, Tsuchiya K, Watanabe M(他13名、12番目)
  • 雑誌名: Am J Physiol GI & Liver. 296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Requirement of Notch activation during regeneration of the intestinal epithelia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamoto R, Tsuchiya K, Watanabe M(他4名、2番目)
  • 雑誌名: Am J Physiol GI & Liver. 296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Musashi-1 suppresses expression of Paneth cell specific genes in human intestinal epithelial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Murayama M, Tsuchiya K, Watanabe M(他6名、3番目)
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 44 ページ: 173-182
  • NAID: 10025173646
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-operator double-balloon endoscopy (DBE) is as effective as dual-operator DBE. (2009)
  • 著者名/発表者名: Araki A, Tsuchiya K, Watanabe M.(他6名、2番目)
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 24(5) ページ: 770-775
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signaling pathway via TNFα/NFκB in intestinal epithelial cells may be directly involved in colitis-associated carcinogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Onizawa M, Tsuchiya K, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol GI & Liver 296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Requirement of Notch activation during regeneration of the intestinal epithelia (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamoto R, Tsuchiya K, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol GI & Liver 296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-Lived colitogenic CD4+ Memory T Cells residing outside the intestine participate in the perpetuation of chronic colitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Y, Tsuchiya K, et al.
  • 雑誌名: J Immunol. 183 ページ: 5059-5068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Musashi-1 suppresses expression of Paneth cell specific genes in human intestinal epithelial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Murayama M, Tsuchiya K, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 44 ページ: 173-182
  • NAID: 10025173646
  • 査読あり
• [雑誌論文] RANK-RANKL signaling pathway is critically involved in the function of CD4+CD25+ regulatory T Cells in chronic colitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Totsuka T, Tsuchiya K, et al.
  • 雑誌名: J Immunol. 182 ページ: 6079-3087
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-7 is essential for lymphopenia-driven turnover of colitogenic CD4+ memory T cells in chronic colitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Tsuchiya K, et al.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 39 ページ: 2737-2747
  • 査読あり
• [学会発表] Silencing of Atoh1 gene expression by Hes1 via Notch signaling results in the goblet cell depletion of Ulcerative Colitis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Okamoto R, Watanabe M
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology.
  • 発表場所: Kobe.
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] The contribution of Atoh1/Hath1 to phenotypic gene expression for Paneth cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Okamoto R, Watanabe M
  • 学会等名: DDW2010.
  • 発表場所: New Orleans.
  • 年月日: 2010-05-05
• [学会発表] Hes1 via Notch signaling directly suppresses Atoh1/Hath1 gene transcription, resulting in the goblet cell depletion of Ulcerative Colitis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Xiu Zheng, Tsuchiya K, Watanabe M
  • 学会等名: DDW2010
  • 発表場所: New Orleans.
  • 年月日: 2010-05-05
• [学会発表] The contribution of Atoh1/Hath1 to phenotypic gene expression for Paneth cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Okamoto R, Watanabe M
  • 学会等名: DDW2010
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2010-05-05
• [学会発表] Colon carcinogenesis is divided in the undifferentiation and proliferation regulated by Atoh1 and beta-catenin on Wnt signaling, respectively. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Okamoto R, Watanabe M
  • 学会等名: UEGW2009.
  • 発表場所: London.
  • 年月日: 2009-11-23
• [学会発表] Colon carcinogenesis is divided in the undifferentiation and proliferation regulated by Atoh1 and beta-catenin on Wnt signaling, respectively (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, et al.
  • 学会等名: GASTRO2009
  • 発表場所: London
  • 年月日: 2009-11-23
• [学会発表] GSK3 inhibitor induces the intestinal differentiation by the protein stabilization of Atoh1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, et al.
  • 学会等名: DDW2009
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2009-06-02
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/gast/gast.htm