慢性肝障害におけるクッパー細胞の役割に関する研究

• 研究課題/領域番号: 21790657
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 大澤 陽介 岐阜大学, 医学系研究科, 助教 (60447787)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2010年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2009年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 慢性肝障害 / アポトーシス / クッパー細胞 / 肝細胞 / スフィンゴ脂質 / 糖代謝 / 脂質代謝 / 肝再生 / 肝線維化 / 脂肪肝

研究概要

慢性肝障害の病態は、持続的な肝細胞死と炎症、その後に生じる肝再生ならびに肝線維化によって特徴づけられる。Kupffer細胞は種々の肝障害に対し促進および抑制的に作用するという両者の報告が存在する。部分的胆管結紮術により肝左葉に肝障害、肝再生、および肝線維化の増強と肝細胞の抗アポトーシス状態が誘導さるが、Kupffer細胞の消去により、胆管結紮による肝障害は増強した。一方、肝再生および肝線維化は減弱した。また、肝細胞の抗アポトーシス状態は低下した。Kupffer細胞を酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損細胞に置き換えたマウスでは、胆管結紮術後の肝再生誘導と肝細胞の抗アポトーシス状態獲得が減弱したが、肝障害と肝線維化に差は認められなかった。非活性型AKTの強制発現は、胆管結紮術後の肝再生と肝細胞の抗アポトーシス状態を減弱した。以上より、Kupffer細胞は、胆管結紮による肝障害を抑制し、残存する肝細胞に対して抗アポトーシス状態を獲得させ、その後の肝再生および肝線維化を促進する働きがある。

研究成果

• [雑誌論文] Imaging the recruitment of cancer-associated fibroblasts by liver-metastatic colon cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Suetsugu, A., Osawa, Y., Nagaki, M., Saji, S., Moriwaki, H., Bouvet, M., Hoffman, R.M.
  • 雑誌名: J Cell Biochem. 112 ページ: 949-953
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acid sphingomyelinase regulates glucose and lipid metabolism in hepatocytes through AKT activation and AMP-activated protein kinase suppression. (2011)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, ら
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 25 ページ: 1133-1144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imaging the recruitment of cancer-associated fibroblasts by liver-metastatic colon cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Suetsugu A, Osawa Y, ら
  • 雑誌名: J Cell Biochem. 巻: 112 ページ: 949-953
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ability of IDO to attenuate liver injury in alpha-galactosylceramide-induced hepatitis model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito, H., Hoshi, M., Ohtaki, H., Taguchi, A., Ando, K., Ishikawa, T., Osawa, Y., Hara, A., Moriwaki, H., Saito, K., Seishima, M.
  • 雑誌名: J Immunol. 185 ページ: 4554-4550
  • 査読あり
• [雑誌論文] The absence of IDO upregulates type I IFN production, resulting in suppression of viral replication in the retrovirus-infected mouse. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hoshi, M., Saito, K., Hara, A., Taguchi, A., Ohtaki, H., Tanaka, R., Fujigaki, H., Osawa, Y., Takemura, M., Matsunami, H., Ito, H., Seishima, M.
  • 雑誌名: J Immunol. 185 ページ: 3305-3312
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous color-coded imaging to distinguish cancer "stem-like" and non-stem cells in the same tumor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suetsugu, A., Osawa, Y., Nagaki, M., Moriwaki, H., Saji, S., Bouvet, M., Hoffman, R.M.
  • 雑誌名: J Cell Biochem. 111 ページ: 1035-1041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of acid sphingomyelinase of Kupffer cells in cholestatic liver injury in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Osawa, Y., Seki, E., Adachi, M., Suetsugu, A., Ito, H., Moriwaki, H., Seishima, M., Nagaki, M.
  • 雑誌名: Hepatology. 51 ページ: 237-245
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ability of IDO to attenuate liver injury in alpha-galactosylcer amide-induced hepatitis model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Osawa Y, ら
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 185 ページ: 4554-4550
  • 査読あり
• [雑誌論文] The absence of IDO upregulates type I IFN production, resulting in suppression of viral replication in the retrovirus-infected mouse. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hoshi M, Osawa Y, ら
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 185 ページ: 3305-3312
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous color-coded imaging to distinguish cancer "stem-like" and non-stem cells in the same tumor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suetsugu A, Osawa Y, ら
  • 雑誌名: J Cell Biochem. 巻: 111 ページ: 1035-1041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of acid sphingomyelinase of Kupffer cells in cholestatic liver injury in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, ら
  • 雑誌名: Hepatology 51 ページ: 237-245
  • 査読あり
• [雑誌論文] (-)-Epigallocatechin gallate prevents carbon tetrachloride-induced rat hepatic fibrosis by inhibiting the expression of the PDGFRbeta and IGF-1R. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yasuda, Y., Shimizu, M., Sakai, H., Iwasa, J., Kubota, M., Adachi, S., Osawa, Y., Tsurumi, H., Hara, Y., Moriwaki, H.
  • 雑誌名: Chem Biol Interact. 182 ページ: 159-164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between LPS-induced NO production and IDO activity in mouse peritoneal cells in the presence of activated Valpha14 NKT cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohtaki, H., Ito, H., Ando, K., Ishikawa, T., Hoshi, M., Tanaka, R., Osawa, Y., Yokochi, T., Moriwaki, H., Saito, K., Seishima, M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 389 ページ: 229-234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular matrix is required for the survival and differentiation of transplanted hepatic progenitor cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsukada, Y., Nagaki, M., Suetsugu, A., Osawa, Y., Moriwaki, H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 381 ページ: 733-737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine kinase isoforms regulate oxaliplatin sensitivity of human colon cancer cells through ceramide accumulation and AKT activtion. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nemoto, S., Nakamura, M., Osawa, Y., Kono, S., Itoh, Y., Okano, Y., Murate, T., Hara, A., Ueda, H., Nozawa, Y., Banno, Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem (in print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiapoptotic effect of c-Jun N-terminal Kinase-1 through Mcl-1 stabilization in TNF-induced hepatocyte apoptosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kodama, Y., Taura, K., Miura, K., Schnabl, B., Osawa, Y., Brenner, D.A.
  • 雑誌名: Gastroenterology 136 ページ: 1423-1434
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between LPS-induced NO production and IDO activity in mouse peritoneal cells in the presence of activated Valphal4 NKT cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohtaki H, Osawa Y, ら
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 389 ページ: 229-234
  • 査読あり
• [雑誌論文] (-)-Epigallocatechin gallate prevents carbon tetrachloride-induced rat hepatic fibrosis by inhibiting the expression of the PDGFRbeta and IGF-1R. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Osawa Y, ら
  • 雑誌名: Chem Biol Interact. 182 ページ: 159-164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular matrix is required for the survival and differentiation of transplanted hepatic progenitor cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsukada Y, Osawa Y, ら
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 381 ページ: 733-737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiapoptotic effect of c-Jun N-terminal Kinase-1 through Mcl-1 stabilization in TNF-induced hepatocvte apoptosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kodama Y, Osawa Y, ら
  • 雑誌名: Gastroenterology. 136 ページ: 1423-1434
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine kinase isoforms regulate oxaliplatin sensitivity of human colon cancer cells through ceramide accumulation and Akt activation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nemoto S, Osawa Y, ら
  • 雑誌名: J Biol Chem. 284 ページ: 10422-10432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acid sphingomyelinase regulates glucose and lipid metabolism in hepatocytes through AKT activation and AMP-activated protein kinase suppression.
  • 著者名/発表者名: Osawa, Y., Seki, E., Kodama, Y., Suetsugu, A., Miura.K., Adachi, M., Ito, H., Shirator,i Y., Banno, Y., Olefsky, J.M., Nagaki, M., Moriwaki, H., Brenner, D.A., Seishima, M.
  • 雑誌名: FASEB J. in press.
  • 査読あり
• [学会発表] Roles of acid sphingomyelinase on glucose and lipid metabolism in hepatocytes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, ら
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver 2011
  • 発表場所: タイバンコク
  • 年月日: 2011-02-19
• [学会発表] A lipophilic statin, pitavastatin, suppresses azoxymethane-induced and obesity-related colonic premalignant lesions in male db/db mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Osawa Y, ら
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver 2011
  • 発表場所: タイバンコク
  • 年月日: 2011-02-19
• [学会発表] Roles of acid sphingomyelinase on glucose and lipid metabolism in hepatocytes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, Nagaki M, Yasuda Y, Moriwaki H, Seishima M
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) 2011.
  • 発表場所: Bangkok.Thailand
• [学会発表] A lipophilic statin, pitavastatin, suppresses azoxymethane-induced and obesity-related colonic premalignant lesions in male db/db mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Shimizu M, Sakai H, Kubota M, Osawa Y, Moriwaki H
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) 2011.
  • 発表場所: Bangkok.Thailand
• [学会発表] Inhibition of acid sphingomyelinase causes hepatic glucose intolerance and insulin resistance. (2010)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, ら
  • 学会等名: Digestive Disease Week (DDW) 2010
  • 発表場所: 米国ニューオリンズ
  • 年月日: 2010-05-03
• [学会発表] An analysis of CD133 positive bone marrow in oval cell induced model and a role of CD133 bone marrow in mice with liver fibrosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suetsugu A, Osawa Y, ら
  • 学会等名: Digestive Disease Week (DDW) 2010
  • 発表場所: 米国ニューオリンズ
  • 年月日: 2010-05-03
• [学会発表] Role of Kupffer cells in cholestatic liver injury in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, ら
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) 2010
  • 発表場所: 中国北京
  • 年月日: 2010-03-25
• [学会発表] Extracellular matrix is required for the survival and differentiation of transplanted hepatic progenitor cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsukada Y, Osawa Y, ら
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) 2010
  • 発表場所: 中国北京
  • 年月日: 2010-03-25
• [学会発表] (-)-Epigallocatechin gallate prevents carbon tetrachloride-induced rat hepatic fibrosis by inhibiting the expression of the PDGFR and IGF-1R. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Osawa Y, ら
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) 2010
  • 発表場所: 中国北京
  • 年月日: 2010-03-25
• [学会発表] Color-coded imaging of tumor growth, metastasis and drug resistance of co-implanted cancer stem cells and non-cancer stem cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suetsugu A, Osawa Y, Nagaki M, Moriwaki H, Bouvet M, Hoffman RM
  • 学会等名: American association of cancer research 101^<st> annual meeting 2010.
  • 発表場所: Washington DC USA
• [学会発表] Use of RFP and GFP transgenic nude mice to study the tumor microenvironment of metastasis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suetsugu A, Osawa Y, Nagaki M, Saji S, Moriwaki H, Momiyana M, Bouvet M, Hoffman RM
  • 学会等名: American association of cancer research 101^<st> annual meeting 2010.
  • 発表場所: Washington DC USA
• [学会発表] Inhibition of acid sphingomyelinase causes hepatic glucose intolerance and insulin resistance. (2010)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, Ito H, Suetsugu A, Nagaki M, Moriwaki H, Seishima M
  • 学会等名: Digestive Disease Week (DDW) 2010.
  • 発表場所: New Orleans USA
• [学会発表] An analysis of CD133 positive bone marrow in oval cell induced model and a role of CD133 bone marrow in mice with liver fibrosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suetsugu A, Nagaki M, Osawa Y, Hoffman RM, Moriwaki H
  • 学会等名: Digestive Disease Week (DDW) 2010.
  • 発表場所: New Orleans USA
• [学会発表] Role of Kupffer cells in cholestatic liver injury in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, Nagaki M, Yasuda Y, Tsukada Y, Moriwaki H, Seishima M
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) 2010.
  • 発表場所: Beijin.China
• [学会発表] Extracellular matrix is required for the survival and differentiation of transplanted hepatic progenitor cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsukada Y, Nagaki M, Suetsugu A, Osawa Y, Moriwaki H
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) 2010.
  • 発表場所: Beijing.China
• [学会発表] (-)-Epigallocatechin gallate prevents carbon tetrachloride-induced rat hepatic fibrosis by inhibiting the expression of the PDGFR and IGF-1R. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Shimizu M, Sakai H, Kubota M, Osawa Y, Hara Y, Moriwaki H
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) 2010.
  • 発表場所: Beijing.China
• [学会発表] パネルディスカッション「肝臓の再生機構を考える:今後の肝再生医療への展望」肝細胞死と肝再生・肝線維化連携機構におけるKupffer細胞の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大澤陽介, 永木正仁, 森脇久隆
  • 学会等名: 第14回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 胆管結紮誘導性慢性肝障害マウスモデルにおけるKupffer細胞の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大澤陽介, ら
  • 学会等名: 第13回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-14
• [学会発表] TLR4-MyD88-NFκBシグナルによる肝星細胞活性化と肝線維症における役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 石亦宏、大澤陽介, ら
  • 学会等名: 第13回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-14
• [学会発表] 胆管結紮誘導性慢性肝障害モデルにおける肝細胞抗アポトーシス獲得機序の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大澤陽介, ら
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] Anti-apoptotic effects against TNF-alpha treatment in bile duct ligated mouse liver (2009)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, ら
  • 学会等名: Digestive Disease Week (DDW) 2009
  • 発表場所: 米国シカゴ
  • 年月日: 2009-05-31
• [学会発表] Anti-apoptotic effects against TNF-alpha treatment in bile duct ligated mouse liver. (2009)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, Nagaki M, Ito H, Seishima M, Moriwaki H
  • 学会等名: Digestive Disease Week (DDW) 2009.
  • 発表場所: Chicago USA
• [学会発表] ワークショップ「免疫担当細胞異常からみた肝疾患の動態」胆管結紮誘導性慢性肝障害マウスモデルにおけるKupffer細胞の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大澤陽介, 永木正仁, 森脇久隆
  • 学会等名: 第13回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] パネルディスカッション「自然免疫と消化器疾患」TLR4-MyD88-NFκBシグナルによる肝 星細胞活性化と肝線維症における役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 石亦宏, 大澤陽介, 藤本治朗
  • 学会等名: 第13回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 京都
• [図書] 2nd edition of Essentials of Apoptosis. Part III Apoptosis in mammalian physiology and pathogenesis. Chapter 24 Apoptosis in liver injury and liver diseases. (2009)
  • 著者名/発表者名: Osawa, Y., Seki, E., Brenner DA.
  • 出版者: Springer