生活習慣病の原因としての組織慢性炎症の発症機序の解明と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21790706
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤生 克仁 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30422306)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2009年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 転写因子 / 炎症 / 細胞・組織 / 発現制御 / 循環器・高血圧 / シグナル伝達

研究概要

慢性組織炎症における転写因子KLF5の機能について、腎障害モデルを用いて検討した。まず、一側尿管結紮モデルを用いて、腎臓の炎症惹起時のKLF5の役割を検討したところ、KLF5はCEBPa,S100A8,S100A9遺伝子の誘導を通じて、炎症性単球を腎臓に遊走させていた。また、S100A8,S100A9は炎症性単球をM1マクロファージに分化させていた。腎臓の炎症においては、M1マクロファージはIL1bを分泌し、組織炎症を惹起し、M2マクロファージは、IL10,TGFbを分泌し、組織炎症の抑制、繊維化促進に働いていると思われた。KLF5は腎臓の炎症時にM1マクロファージ有意に誘導し、腎臓炎症惹起に関与していることが明らかとなった。
また、メタボリック症候群に関する検討においては、肥満脂肪組織でS100A8の発現上昇が認められた。このため、脂肪細胞と炎症性細胞との相互作用におけるS100A8,S100A9の作用を検討した。脂肪細胞から分泌されたS100A8,S100A9は脂肪細胞および炎症性細胞間のさらなる炎症を惹起していることが明らかとなった。つぎに、脂肪組織においても、S100A8,S100A9が炎症を惹起していることを明らかにするために、脂肪組織特異的S100A8過剰発現マウスを作成した。また、新規治療薬の開発については、S100A8,S100A9よりも有望なKLF5の下流遺伝子を同定したが、本研究期間では、その同定までにとどまった。

研究成果

• [雑誌論文] Bone Marrow-Derived Cells Contribute to Vascular Inflammation but Do Not Differentiate Into Smooth Muscle Cell Lineages. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwata, H., Manabe, I., Fujiu, K., Yamamoto, T., Takeda, N., Eguchi, K., Furuya, A., Kuro-o, M., Sata, M., Nagai, R.
  • 雑誌名: Circulation 122 ページ: 2048-2057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory polymorphism in transcription factor KLF5 at the MEF2 element alters the response to angiotensin II and is associated with human hypertension. (2010)
  • 著者名/発表者名: Oishi, Y., Manabe, I., Imai, Y., Hara, K., Horikoshi, M., Fujiu, K., Tanaka, T., Aizawa, T., Kadowaki, T., Nagai, R.
  • 雑誌名: The FASEB Journal 24 ページ: 1780-1788
  • 査読あり
• [雑誌論文] 臓器線維化とRAS-線維芽細胞の活性化におけるRASとTGF-βシグナルのクロストーク (2009)
  • 著者名/発表者名: 藤生克仁、永井良三
  • 雑誌名: 医学のあゆみ レニン・アンギオテンシン系のすべて
• [雑誌論文] A successfully-resusccitated young case of cardiopulmonary arrest due to ventricular fibrillation during American foodball practice : proposing effective use of the AED (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama H, Imai Y, Fujiu K., Iwata H., Hirata Y., Nagai R.
  • 雑誌名: JPN J.ELECTROCARDIOLOGY 29 ページ: 298-306
  • 査読あり
• [雑誌論文] A nanoparticle system specifically designed to deliver short interfering RNA inhibits tumor growth in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yagi, N., Manabe, I., Tottori, T., Ishihara, A., Ogata, F., Kim, J.H., Nishimura, S., Fujiu, K., Oishi, Y., Itaka, K., et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 69 ページ: 6531-6538
  • 査読あり
• [雑誌論文] 臓器線維化とRAS-線維芽細胞の活性化におけるRASとTGF-βシグナルのクロストーク (2009)
  • 著者名/発表者名: 藤生克仁
  • 雑誌名: 医学のあゆみレニン・アンギオテンシン系のすべて 228巻 ページ: 490-493
• [学会発表] Renal collecting duct epithelial cells control tubulointerstitial inflammation in chronic kidney disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiu K, Manabe I, Nagai R
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] KLF5 Controls Macrophage Polarity in Chronic Inflammatory Diseases via S100 Proteins (2009)
  • 著者名/発表者名: 藤生克仁
  • 学会等名: Annual Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: オーランド、アメリカ
  • 年月日: 2009-11-15
• [学会発表] KLF5 Controls Macrophage Polarity in Chronic Inflammatory Diseases via S100 Proteins, Russell Ross Memorial Lecture in Vascular Biology : Inflammation in Atherosclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujiu K, Manabe I, Nagai R
  • 学会等名: Annual Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Orlando, USA
• [備考] ホームページ等
• [備考]
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/manabe/member.html
• [備考]
  • URL: http://www.nims.go.jp/news/press/2010/02/p201002160.html