ALSでのHIF-1α/VEGF系異常における転写因子核移行障害メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 21790843
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 立石 貴久 九州大学, 医学研究院, 助教 (50423546)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2009年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 脳神経疾患 / 神経化学 / 神経病理学 / 筋萎縮性側索硬化症 / FUS / サイトカイン / ケモカイン / 病理学

研究概要

私たちは、蛍光ビーズを用いたフローサイトメトリー法(fluorescent bead-based immunoassay)により、これまで不可能であった微量の髄液サイトカイン/ケモカインや各種成長因子の多項目同時測定に初めて成功し、ALS 患者では非炎症性神経疾患患者(other non-inflammatory neurological disease, OND)に比べ、MCP-1、G-CSF に加えて、IL-1β、IL-8、IL-9、IL-17、tumor necrosis factor-α (TNF-α)、eotaxin、macrophage inflammatory protein-1β、interferon-γ-inducible protein-10などの炎症性サイトカインおよびVEGF が有意に上昇していることを見出した。
また私たちは6 世代16 の男女で常染色体優性遺伝形式の進行性筋萎縮と脱力を呈した、FUS遺伝子変異を伴った家族性ALSの日本人大家系を初めて報告し、その臨床・神経病理学特徴を明らかにした。発症から17年が経過した剖検例は、上位・下位運動ニューロンをはじめとして、多系統に渡り変性を認めた。残存神経細胞やグリアに多数の嗜銀性、好塩基性の細胞質内封入体を認め、FUS、GRP78/BiP、p62およびユビキチン抗体で陽性だった。FUS遺伝子のR521C遺伝子変異により、核蛋白であるFUSの核への移行障害が生じ、その異所性局在により細胞質内に封入体を形成すること、長期間の経過により中枢神経系に多系統変性と神経細胞内に好塩基性封入体を伴うことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] CSF chemokine alterations related to the clinical course of amyotrophic lateral sclerosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: ateishi T, Yamasaki R, Tanaka M, Matsushita T, Kikuchi H, Isobe N, Ohyagi Y, Kira J
  • 雑誌名: J Neuroimmunology. 222 ページ: 76-81
• [雑誌論文] Multiple system degeneration with basophilic inclusions in Japanese ALS patients with FUS mutation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tateishi T, Hokonohara T, Yamasaki R, Miura S, Kikuchi H, Iwaki A, Tashiro H, Furuya H, Nagara Y, Ohyagi Y, Nukina N, Iwaki T, Fukumaki Y, Kira J
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica.(Berl). 119 ページ: 355-364
• [雑誌論文] Restoration of microglial function by granulocyte-colony stimulating factor in ALS model mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki R, Tanaka M, Fukunaga M, Tateishi T, Kikuchi H, Motomura K, Matsushita T, Ohyagi Y, Kira JI
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 229 ページ: 51-62
  • NAID: 120005227171
• [雑誌論文] Multiple system degeneration with basophilic inclusions in Japanese ALS patients with FUS mutation (2010)
  • 著者名/発表者名: Tateishi T, Hokonohara T, Yamasaki R, Miura S, Kikuchi H, Iwaki A, Tashiro H, Furuya H, Nagara Y, Ohyagi Y, Nukina N, Iwaki T, Fukumaki Y, Kira J
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 119 ページ: 355-364
  • 査読あり
• [雑誌論文] CSF chemokine alterations related to the clinical course of amyotrophic lateral sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Tateishi T, Yamasaki R, Tanaka M, Matsushita T, Kikuchi H, Isobe N, Ohyagi Y, Kira J
  • 雑誌名: J Neuroimmunology 巻: 222 ページ: 76-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Restoration of microglial function by granulocyte-colony stimulating factor in ALS model mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki R, Tanaka M, Fukunaga M, Tateishi T, Kikuchi H, Motomura K, Matsushita T, Ohyagi Y, Kira JI
  • 雑誌名: J Neuroimmunology 巻: 229 ページ: 51-62
  • NAID: 120005227171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypic spectrum of hereditary neuralgic amyotrophy caused by the SEPT9R88W mutation (2010)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Kawamura N, Tateishi T, Sakae N, Motomura K, Ohyagi Y, Kira J
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 81 ページ: 94-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] インフリキシマブ治療中にEpstein-Barrウイルス再活性化に伴って急性散在性脳脊髄炎を発症した1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 上田麻紀, 立石貴久, 重藤寛史, 山崎亮, 大八木保政, 吉良潤一
  • 雑誌名: 臨床神経 巻: 50 ページ: 461-466
  • 査読あり
• [雑誌論文] 抗Hu抗体,抗GluRε2抗体ともに陽性で辺縁系脳炎を合併した末梢神経障害の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鮫島祥子, 立石貴久, 荒畑創, 重藤寛史, 大八木保政, 吉良潤一
  • 雑誌名: 臨床神経 巻: 50 ページ: 467-472
  • NAID: 10026525671
  • 査読あり
• [雑誌論文] 孤発性片麻痺性片頭痛を呈した全身性エリテマトーデスの1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 土井光, 立石貴久, 磯部紀子, 山崎亮, 大八木保政, 吉良潤一
  • 雑誌名: 臨床神経 巻: 50 ページ: 332-334
  • NAID: 10026900237
  • 査読あり
• [雑誌論文] ダプソンの併用により副腎皮質ステロイド薬の減量が可能になった神経Sweet病の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴田憲一, 立石貴久, 山崎亮, 大八木保政, 吉良潤一
  • 雑誌名: 臨床神経 巻: 50 ページ: 257-261
  • NAID: 10026291803
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOD1L1265遺伝子変異を認めた高齢発症緩徐進行性の家族性筋萎縮性側索硬化症の一家系例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩島とも、立石貴久、山崎亮、本村今日子、大八木保政、吉良潤一
  • 雑誌名: 臨床神経 巻: 50 ページ: 163-167
  • 査読あり
• [雑誌論文] 頭部MRIにて広汎な病変を認め,抗GAD抗体の関連が示唆された免疫介在性脳症の一例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小早川優子, 立石貴久, 河村信利, 土井光, 大八木保政, 吉良潤一
  • 雑誌名: 臨床神経 巻: 50 ページ: 92-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Codon129のMV多型とcodon180点変異を伴った高齢発症の遺伝性Creutzfeldt-Jakob病の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 広岡さとみ, 立石貴久, 石津尚明, 大八木保政, 吉良潤一
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 71 ページ: 107-110
  • 査読あり
• [雑誌論文] CSF chemokine alterations related to the clinical course of amyotrophic lateral sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Tateishi T, Hokonohara T, Yamasaki R, Miura S, Kikuchi H, Iwaki A, Tashiro H, Furuya H, Nagara Y, Ohyagi Y, Nukina N, Iwaki T, Fukumaki Y, Kira J :
  • 雑誌名: J Neuroimmunology (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 部MRIにて広汎な病変を認め,抗GAD抗体の関連が示唆された免疫介在性脳症の一例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小早川優子, 立石貴久, 河村信利, 土井光, 大八木保政, 吉良潤一
  • 雑誌名: 臨床神経学 50 ページ: 92-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] codon129のMV多型とcodon180点変異を伴った高齢発症の遺伝性Creutzfeldt-Jakob病の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 広岡さとみ, 立石貴久, 石津尚明, 大八木保政, 吉良潤一
  • 雑誌名: 神経内科 72 ページ: 163-167
  • 査読あり
• [雑誌論文] SODIL1265遺伝子変異を認めた高齢発症緩徐進行性の家族性筋萎縮性側索硬化症の一家系例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩島とも、立石貴久、山崎亮、本村今日子、大八木保政、吉良潤一
  • 雑誌名: 臨床神経学 50 ページ: 163-167
  • 査読あり
• [雑誌論文] ダプソンの併用により副腎皮質ステロイド薬の減量が可能になった神経Sweet病の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴田憲一, 立石貴久, 山崎亮, 大八木保政, 吉良潤一
  • 雑誌名: 臨床神経学 50(In press)
  • NAID: 10026291803
  • 査読あり
• [雑誌論文] インフリキシマブ治療中にEpstein-Barrウイルス再活性化に伴って急性散在性脳脊髄炎を発症した1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 上田麻紀, 立石貴久, 重藤寛史, 山崎亮, 大八木保政, 吉良潤一
  • 雑誌名: 臨床神経学 50(In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 抗Hu抗体,抗GluRε2抗体ともに陽性で辺縁系脳炎を合併した末梢神経障害の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鮫島祥子, 立石貴久, 荒畑創, 重藤寛史, 大八木保政, 吉良潤一
  • 雑誌名: 臨床神経学 50(In press)
  • NAID: 10026525671
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple system degeneration with basophilic inclusions in Japanese ALS patients with FUS mutation (2009)
  • 著者名/発表者名: Tateishi T, Hokonohara T, Yamasaki R, Miura S, Kikuchi H, Iwaki A, Tashiro H, Furuya H, Nagara Y, Ohyagi Y, Nukina N, Iwaki T, Fukumaki Y, Kira J
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 119 ページ: 355-364
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypic spectrum of hereditary neuralgic amyotrophy caused by the SEPT9R88W mutation (2009)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Kawamura N, Tateishi T, Sakae N, Motomura K, Ohyagi Y, Kira J
  • 雑誌名: Neurol Neurosurg Psychiatry 81 ページ: 94-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced angiotensin II levels in the cerebrospinal fluid of patients with amyotrophic lateral sclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawajiri M, Mogi M, Higaki N, Tateishi T, Ohyagi Y, Horiuchi M. Miki T. Kira JI
  • 雑誌名: Acta Neurologica Scand 119 ページ: 341-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] myloid-beta accumulation caused by chloroquine injections precedes ER stress and autophagosome formation in rat skeletal muscle (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe K, Furuya H, Arahata H, Nakagawa M, Tateishi T, Fujii N, Kira J
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 117 ページ: 575-582
  • 査読あり
• [雑誌論文] 側頭部有痛性索状腫瘤を呈し側頭動脈炎との鑑別を要した孤発性神経線維腫の1例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 稲森真人, 土井光, 立石貴久, 松岡健, 岩城徹, 吉良潤一
  • 雑誌名: 臨床神経学 49 ページ: 27-31
  • NAID: 10024898990
  • 査読あり
• [雑誌論文] 交感神経障害を主徴としたMPZ遺伝子変異Thr124MetによるCharcot-Marie-Tooth病の1例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中村憲道, 河村信利, 立石貴久, 土井光, 大八木保政, 吉良潤一
  • 雑誌名: 臨床神経学 49 ページ: 582-582
  • 査読あり
• [学会発表] Multiple system degeneration with basophilic inclusions in Japanese ALS patients with FUS mutation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tateishi T, et, al
  • 学会等名: 21st international symposium on ALS/MND.
  • 発表場所: Orlando USA
  • 年月日: 2010-12-11
• [学会発表] Multiple system degeneration with basophilic inclusions in Japanese ALS patients with FUS mutation (2010)
  • 著者名/発表者名: Tateishi T
  • 学会等名: 21^<st> international symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2010-12-11
• [学会発表] FUS遺伝子変異を認め好塩基性封入体を伴い多系統変性を呈した家族性ALS の病理学的検討. (2010)
  • 著者名/発表者名: 立石貴久, 他
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会.
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] FUS遺伝子変異を認め好塩基性封入体を伴い多系統変性を呈した家族性ALSの病理学的検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 立石貴久
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] Cerebrospinal fluid biomarkers and their dysregulation in amyotrophic lateral sclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Tateishi T, Yamasaki R, Fukunaga M, Kikuchi H, Matsushita T, Motomura K, Ohyagi Y, Kira J
  • 学会等名: World congress of neurology
  • 発表場所: バンコク
  • 年月日: 2009-10-29
• [学会発表] 福岡県重症神経難病ネットワークの10年間の活動総括と今後の課題 (2009)
  • 著者名/発表者名: 立石貴久, 岩木三保, 吉良潤一
  • 学会等名: 日本神経治療学会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2009-06-12
• [学会発表] ALS患者とmSOD1 G93Aマウスの脊髄におけるHIF-1αの核内移行の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 立石貴久, 田中正人, 山崎亮, 菊池仁志, 大八木保政, 吉良潤一
  • 学会等名: 日本神経学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-05-20
• [図書] 難病医療専門員による難病患者のための難病相談ガイドブック(改訂2版) (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一編
  • 総ページ数: 208
  • 出版者: 九州大学出版会
• [図書] 難病医療専門員による難病患者のための難病相談ガイドブック(改訂2版) (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一
  • 総ページ数: 208
  • 出版者: 九州大学出版会