HIF-1/VHL制御系による造血幹細胞維持機構の解明と幹細胞増幅

• 研究課題/領域番号: 21790925
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 田久保 圭誉 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (50502788)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2009年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 造血幹細胞 / 低酸素 / 静止期 / 老化 / 幹細胞ニッチ / 低酸素応答 / HIF-1 / VHL / GO期 / 酸素代謝 / 微小環境

研究概要

造血幹細胞(HSC)はニッチと呼ばれる特殊な微小環境で維持される。本課題ではHSCは骨髄内骨膜近傍領域において低酸素状態で細胞周期を静止期にとどめていることを見出した。また、こうした性質の維持のためには低酸素応答因子HIF-1alphaとその蛋白を破壊するために必要なE3 ユビキチンリガーゼVHLが必須であり、HIF-1alphaが失われるとHSC は老化してストレス耐性を失った。一方、VHL欠損でHSCの細胞周期がより静止状態になったことから、HIF-1/VHL制御系の精密な制御はHSC維持に必須であることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Ataxia-telangiectasia mutated (ATM) deficiency decreases reprogramming efficiency and leads to genomic instability in iPS cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita T, Nagamatsu G, Kosaka T, Takubo K, Hotta A, Ellis J, Suda T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. [Epub ahead ofprint]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telomerase reverse transcriptase protects ATM-deficient hematopoietic stem cells from ROS-induced apoptosis through a telomere independent mechanism. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nitta E, Yamashita M, Hosokawa K, Xian M, Takubo K, Arai F, Nakada S, Suda T.
  • 雑誌名: Blood [Epub ahead of print]
  • 査読あり
• [雑誌論文] A germ cell specific gene, Prmt5 works as somatic cell reprogramming. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagamatsu G, Kosaka T, Kawasumi M, Kinoshita T, Takubo K, Akiyama H, Sudo T, Kobayashi T, Oya M, Suda T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. [Epub ahead ofprint]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemp, an mbt domain-containing protein, plays essential roles in hematopoietic stem cell function and skeletal formation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Honda H, Takubo K, Oda H, Kosaki K, Tazaki T, Yamasaki N, Miyazaki K, Moore KA, Honda Z, Suda T, Lemischka IR.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 108(6)Epub ページ: 2468-2473
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ex vivo maintenance of hematopoietic stem cells by quiescence induction through Fbxw7&alpha ; overexpression. (2011)
  • 著者名/発表者名: Iriuchishima H, Takubo K, Matsuoka S, Onoyama I, Nakayama KI, Nojima Y, Suda T.
  • 雑誌名: Blood. 117(8)Epub ページ: 2373-2377
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemp, an mbt domain-containing protein, plays essential roles in hematopoietic stem cell function and skeletal formation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Honda
  • 雑誌名: The Proceedings of National Academy of Science, United States of America 巻: 108 ページ: 2468-2473
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ex vivo maintenance of hematopoietic stem cells by quiescence induction through Fbxw7alpha overexpression. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirono Iriuchishima
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 ページ: 2373-2377
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the HIF-1alpha level is essential for hematopoietic stem cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takubo K, Goda N, Yamada W, Iriuchishima H, Ikeda E, Kubota Y, Shima H, Johnson RS, Hirao A, Suematsu M, Suda T.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 7(3) ページ: 391-402
  • NAID: 40018846661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquisition of Go state by CD34-positive cord blood cells after bone marrow transplantation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shima H, Takubo K, Tago N, Iwasaki H, Arai F, Takahashi T, Suda T.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 38(12)Epub ページ: 1231-1240
  • 査読あり
• [雑誌論文] von Hippel-Lindau protein regulates transition from the fetal to the adult circulatory system in retina. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Kubota Y, Ozawa Y, Takubo K, Noda K, Simon MC, Johnson RS, Suematsu M, Tsubota K, Ishida S, Goda N, Suda T, Okano H.
  • 雑誌名: Development 137(9) ページ: 1563-1571
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cadherin-based adhesion is a potential target for niche manipulation to protect hematopoietic stem cells in adult bone marrow. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Arai F, Yoshihara H, Iwasaki H, Hembree M, Yin T, Nakamura Y, Gomei Y, Takubo K, Shiama H, Matsuoka S, Li L, Suda T.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 6(3) ページ: 194-198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the HIF-1alpha level is essential for hematopoietic stem cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 7 ページ: 391-402
  • NAID: 40018846661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquisition of G0 state by CD34-positive cord blood cells after bone marrow transplantation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Haruko Shima
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 38 ページ: 1231-1240
  • 査読あり
• [雑誌論文] von Hippel-Lindau protein regulates transition from the fetal to the adult circulatory system in retina. (2010)
  • 著者名/発表者名: Toshihide Kurihara
  • 雑誌名: Development 巻: 137 ページ: 1563-1571
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cadherin-based adhesion is a potential target for niche manipulation to protect hematopoietic stem cells in adult bone marrow. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Hosokawa, et al.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 6 ページ: 194-198
  • 査読あり
• [雑誌論文] M-CSF inhibition selectively targets pathological angiogenesis and lymphangiogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y, Takubo K, Shimizu T, Ohno H, Kishi K, Shibuya M, Saya H, Suda T.
  • 雑誌名: J Exp Med. 206(5)Epub ページ: 1089-1102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Craniofacial malformation in R-spondin2 knockout mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada W, Nagao K, Horikoshi K, Fujikura A, Ikeda E, Inagaki Y, Kakitani M, Tomizuka K, Miyazaki H, Suda T, Takubo K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 381(3)Epub ページ: 453-458
  • 査読あり
• [雑誌論文] 酸素代謝による造血幹細胞制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 雑誌名: 臨床血液 51 ページ: 95-103
  • 査読あり
• [雑誌論文] M-CSF inhibition selectively targets pathological angiogenesis and lymphangiogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Kubota, et al.
  • 雑誌名: J Exp Med 206 ページ: 1089-1102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Craniofacial malformation in R-spondin2 knockout mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Wakako Yamada, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 381 ページ: 453-458
  • 査読あり
• [学会発表] Anaerobic Metabolism Maintains Quiescence of Hematopoietic Stem Cell USA-Japan Cooperative Cancer Research Workshop (2011)
  • 著者名/発表者名: Takubo K.
  • 発表場所: Hayama, Japan
  • 年月日: 2011-02-25
• [学会発表] Anaerobic Metabolism Maintains Quiescence of Hematopoietic Stem Cell (2011)
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo
  • 学会等名: USA-Japan Cooperative Cancer Research Workshop
  • 発表場所: 湘南国際村研修センター(葉山)
  • 年月日: 2011-02-25
• [学会発表] 超免疫不全マウスを用いた骨髄腫ニッチの解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 学会等名: 厚生労働省がん研究開発費「多発性骨髄腫の病態解明と分子基盤に基づく効果的な分子標的療法の確立に関する研究」班 平成22年度 第2回班会議
  • 発表場所: 慶應義塾大学薬学部(東京)
  • 年月日: 2011-02-05
• [学会発表] Pdk-mediated Modulation of Cell Cycle of Long-Term Hematopoietic Stem Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉, 入内島裕乃, 須田年生
  • 学会等名: 第8回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-01-29
• [学会発表] Pdk-mediated Modulation of Cell Cycle of Long-Term Hematopoietic Stem Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 学会等名: 第8回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 北海道大学医学部(札幌)
  • 年月日: 2011-01-29
• [学会発表] 低酸素応答システムによる幹細胞性と代謝恒常性の維持 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 学会等名: 第5回生体恒常性とストレスセミナー
  • 発表場所: 山口大学医学部(宇部)
  • 年月日: 2010-11-24
• [学会発表] Purification analysis of testicular germ line and somatic subpopulations. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takubo K, Nagamatsu G, Iriuchishima H, Ishikawa C, Suda T.
  • 学会等名: International Symposium on Epigenome Network, Development and Reprogramming of Germ Cells
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2010-11-22
• [学会発表] Purification analysis of testicular germ line and somatic subpopulations. (2010)
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo
  • 学会等名: International Symposium on Epigenome Network, Development and Reprogramming of Germ Cells
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂(福岡)
  • 年月日: 2010-11-22
• [学会発表] VHL/HIF-1・制御系による造血幹細胞の恒常性維持機構「代謝調節機構解析に基づく細胞機能制御基盤技術」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉, 須田年生
  • 学会等名: 第3回公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-10-21
• [学会発表] VHL/HIF-1α制御系による造血幹細胞の恒常性維持機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 学会等名: CREST研究領域「代謝調節機構解析に基づく細胞機能制御基盤技術」第3回公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学弥生講堂(東京)
  • 年月日: 2010-10-21
• [学会発表] Suppressor Effect of Novel Antitumor Drug, Bendamustine on Multiple Myeloma in Humanized Mouse Model (2010)
  • 著者名/発表者名: Takubo K, Iriuchishima H, Yamada W, Miyakawa Y, Miyamoto T, Suda T.
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] Suppressor Effect of Novel Antitumor Drug, Bendamustine on Multiple Myeloma in Humanized Mouse Model (2010)
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] Regulation of "stemness" by Hypoxic Bone Marrow Microenvironment (2010)
  • 著者名/発表者名: Takubo K.
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] Regulation of "stemness" by Hypoxic Bone Marrow Microenvironment (2010)
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] 低酸素応答シグナルによる造血幹細胞の維持 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 学会等名: 第31回日本炎症・再生医学会 ミニシンポジウム5「幹細胞と老化、ストレス」
  • 発表場所: 東京・新宿
  • 年月日: 2010-08-06
• [学会発表] 低酸素応答シグナルによる造血幹細胞の維持 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 学会等名: 第31回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 2010-08-06
• [学会発表] 低酸素応答系による造血幹細胞の維持 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 学会等名: 第10回血液フォーラム21
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-03-05
• [学会発表] 低酸素ニッチにおける幹細胞のエネルギー代謝 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 学会等名: 若手放射線生物学研究会新春勉強会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2010-01-30
• [学会発表] A Protective Program for Hematopoietic Stem Cells by Anaerobic Metabolism (2009)
  • 著者名/発表者名: Takubo K.
  • 学会等名: 第71回日本血液学会学術集会 シンポジウム5"Hematopoietic Stem Cell Niche"
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] A Protective Program for Hematopoietic Stem Cells by Anaerobic Metabolism (2009)
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] マウス未分化型精原細胞特異的遺伝子群のプロモーター解析「生殖系列の世代サイクルとエピゲノムネットワーク」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉, 須田年生
  • 学会等名: 第2回公開シンポジウム
  • 発表場所: 品川・コクヨホール
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://web.sc.itc.keio.ac.jp/celldiff/taisya.html
• [備考]
  • URL: http://web.sc.itc.keio.ac.jp/celldiff/
• [備考]
  • URL: http://web.sc.itc.keio.ac.jp/celldiff/taisya.html
• [備考]
  • URL: http://web.sc.itc.keio.ac.jp/celldiff/taisya.html