| 研究概要 |
乳癌の発生・進展に深く関与するERは他の核内受容体と相互作用があり,転写活性が修飾される.SXRはTypeII核内ホルモン受容体に属し,薬物やホルモン代謝に重要なCYP3A4などの転写を調節する.SXRは主に肝臓や小腸に発現するが,乳癌組織にも発現することが報告されている。乳癌細胞におけるERを介する転写におけるSXRの修飾作用を解析した。エストロゲン応答配列(ERE)及びSXRをMCF-7乳癌細胞に遺伝子導入しレポーターアッセイを行うと,E2による転写活性はSXRにより用量依存性に増強された。このSXRによる転写活性の増強の機序を解析した.Mammalian two hybrid assay(MTH), EMSAを用いin vitoroでSXRがERとEREに直接結合しないことを確認した.続いてSXRの転写共役因子とERの結合への影響をMTH, GST-pull down assay、immunoprecipitationを用いて検討したところERとSMRTの結合はSXRの用量依存的に解離した。以上よりSXRとSMRTが結合しERからSMRTが解離することによりERの転写が増強されると考えられた.また、平成19年から2年間に当院で手術を施行された乳癌患者のうち組織採取が可能であった72例について、SXRのmRNA発現量をReal timeRT-PCR法にて測定し、理組織学的因子との関連を検討した。その結果SXRの発現はER陽性、PR陽性、HER2陰性、リンパ節転移陰性、軽度核異型において有意に高かった。SXRは乳癌細胞に存在し用量依存性にERの転写活性を増強することより、内分泌反応性の治療効果予測因子になる可能性が示唆された。
|
